Nota do editor: Nos próximos meses, a Mad in Brasil publicará uma versão serializada do livro de Peter Gøtzsche, Manual de Psiquiatria Crítica. Neste blog, ele discute como as meta-análises em rede manipulam os dados sobre antidepressivos, especialmente quando financiadas pela indústria farmacêutica. A cada quinze dias, uma nova seção do livro será publicada e todos os capítulos estão arquivados aqui.
Os diferentes tratamentos e combinações
Em caso de resposta insuficiente em pacientes com depressão ou ansiedade, um manual sugeriu adicionar outra droga (chamada de “combinação”), por exemplo, mirtazapina à noite se o paciente não consegue dormir|17:661| Observou-se que a combinação com lítio, tiroxina ou lamotrigina é reservado para médicos com experiência particular, e sugeriu-se que uma pílula para depressão pode ser combinada com uma para psicose, sendo que frequentemente é um problema que os pacientes estejam subdosados. Esse conselho aumenta os danos das drogas sem trazer benefício.
A literatura está cheia de estudos e meta-análises que afirmam que algumas pílulas para depressão são melhores que outras. Quase todos são financiados pela indústria farmacêutica, direta ou indiretamente. Muitos dos autores acadêmicos estão na folha de pagamento da indústria como consultores, conselheiros ou palestrantes e têm pouca participação na redação do manuscrito, apenas emprestando seus nomes conhecidos a ele|2,6,7|. Isso é chamado de autoria convidada, e os que escrevem o manuscrito muitas vezes são autores fantasmas, pois seus nomes não aparecem na lista de autores|140|. Quando alguém é reconhecido por sua ajuda sem especificar em quê, ou é agradecido pela “assistência editorial”, essa pessoa geralmente é a verdadeira autora do artigo.
Mencionarei uma recente meta-análise em rede de Cipriani e colaboradores, pois recebeu enorme atenção na mídia. Foi publicada em 2018 na The Lancet|271|, considerada por muitos uma revista altamente prestigiada. Os autores incluíram 522 estudos, mas a maior parte dos dados veio de relatórios de estudos publicados. Eles relataram um tamanho de efeito de 0,30 para as drogas em comparação com o placebo, muito similar a meta-análises anteriores|268,269|. Contudo, mesmo tendo encontrado um efeito muito abaixo do que é clinicamente relevante (ver página 97), eles classificaram as drogas de acordo com seu efeito (taxa de resposta) e aceitabilidade (desistência por qualquer motivo), que foram os dois desfechos principais.
Isso é inútil, e quando vi pela primeira vez essa meta-análise em rede, minha primeira impressão foi que os autores haviam recompensado as empresas que mais trapacearam com seus estudos, como indiquei no título quando publiquei minhas observações|456|. Minha suspeita foi reforçada ao ver os resultados no resumo. Os autores afirmaram que, em estudos comparativos diretos, agomelatina, escitalopram e vortioxetina são mais eficazes do que outras drogas e que também são mais bem toleradas. Não é preciso ser farmacologista clínico para saber que é extremamente improvável que isso seja verdade. Então, olhei mais de perto para essas três drogas.
Agomelatina foi promovida na Lancet como um medicamento excepcional por dois autores|457|, um dos quais era o psiquiatra australiano Ian Hickie, que tinha numerosos conflitos de interesse financeiros. Eles alegaram que menos pacientes recaíram com agomelatina (24%) do que com placebo (50%), mas uma revisão sistemática de outros psiquiatras não encontrou efeito na prevenção de recaídas; nenhum efeito quando avaliado na escala de Hamilton; e também que nenhum dos estudos negativos havia sido publicado|458|.Três páginas de cartas – o que é extraordinário – na Lancet apontaram as muitas falhas na revisão de Hickie.
Escitalopram e vortioxetina são vendidos pela Lundbeck. É absurdo acreditar que escitalopram pode ser melhor que citalopram, pois a substância ativa é a mesma. Como já mencionado, citalopram é um isômero estereoisomérico, consistindo de uma parte ativa e uma molécula-espelho inativa, e escitalopram contém apenas a substância ativa.
Quando estudado pela Lundbeck em seus próprios estudos comparativos diretos e meta-analisado sob o controle da Lundbeck, com Jack M. Gorman como primeiro autor, a molécula ativa foi considerada melhor do que ela mesma|459|. Os três autores da meta-análise trabalhavam para a Forest, parceira da Lundbeck nos EUA, um como consultor e os outros dois na empresa|7:224|. O que devemos pensar de um artigo publicado em um suplemento comprado para uma revista que, além disso, foi editado por uma pessoa – o primeiro autor do artigo – que também foi comprado pela empresa? |459| Absolutamente nada.
Mesmo que se acredite na meta-análise da Lundbeck de seus próprios estudos, não havia diferenças relevantes entre o medicamento original e o “remédio reembalado” |7:225,460|. Quatro revisões independentes das evidências – pela FDA, o grupo consultivo americano Micromedex, o Conselho Médico de Estocolmo e o Instituto Dinamarquês de Terapia Medicamentosa Racional – concluíram que escitalopram não oferece benefícios significativos sobre sua molécula-mãe|461|.
A revisão Cochrane sobre escitalopram é lamentável. É de 2009 e não foi atualizada, mesmo que seu conteúdo seja totalmente enganoso: “Foi demonstrado que o escitalopram é significativamente mais eficaz que o citalopram em obter resposta aguda (OR 0,67, IC 95% 0,50 a 0,87). Escitalopram também foi mais eficaz que citalopram em termos de remissão (OR 0,53, IC 95% 0,30 a 0,93)” |462|. Seu primeiro autor é Andrea Cipriani, que também estava por trás das meta-análises em rede não confiáveis de pílulas para depressão publicadas na The Lancet (ver páginas 102 e 163).
A tarefa oficial do Instituto para Terapia Medicamentosa Racional, financiado pelo governo, é informar os médicos dinamarqueses sobre medicamentos de forma baseada em evidências. Em 2002, o instituto observou que o escitalopram não tinha vantagens claras sobre a droga antiga|463|. A Lundbeck reclamou ruidosamente sobre isso na imprensa e disse que estava além da competência do instituto fazer declarações que poderiam afetar a competição internacional e prejudicar as exportações de medicamentos dinamarqueses |464|. Não estava além da competência do instituto, mas ele foi repreendido pelo Ministro da Saúde, Lars Løkke Rasmussen, que mais tarde se tornou Primeiro-Ministro. Nosso altamente elogiado instituto governamental só pôde dizer a verdade sobre medicamentos importados, não sobre os medicamentos que exportamos. Princípios só são válidos se não custarem muito.
Dois anos depois, o instituto anunciou que o escitalopram era melhor que o citalopram e poderia ser tentado se o efeito do citalopram não tivesse sido satisfatório|465|. O instituto deve ter feito um grande esforço para encontrar uma maneira politicamente correta de se expressar|466|. Ri bastante ao ver as quatro referências em apoio às declarações positivas|7:226|. Ri novamente quando uma funcionária do instituto foi entrevistada no telejornal. Ela foi pressionada pelo jornalista, que lhe perguntou se não poderia imaginar alguma situação em que seria vantajoso que a droga funcionasse mais rápido. Desesperada por encontrar uma resposta apropriada, ela disse: “Sim, se um paciente está prestes a se jogar pela janela!” Isso foi duplamente irônico, já que os ISRSs aumentam o risco de suicídio.
Em 2003, a Lundbeck violou o código de prática da indústria do Reino Unido em sua publicidade em cinco pontos, notavelmente ao afirmar que “Cipralex [escitalopram] é significativamente mais eficaz que Cipramil [citalopram] no tratamento da depressão”|461|. A Lundbeck também atribuiu danos ao citalopram em sua literatura sobre o escitalopram que não foram mencionados no material promocional do citalopram. Isso confirmou o ditado de que é surpreendente como um bom medicamento se torna ruim rapidamente quando a patente expira.
Em 2013, a Comissão Europeia impôs uma multa de €94 milhões à Lundbeck e multas totais de €52 milhões a vários produtores de citalopram genérico, que, em troca de dinheiro, haviam concordado com a Lundbeck em 2002 em atrasar a entrada do medicamento no mercado, em violação das regras antitruste da UE|467|. A Lundbeck também comprou o estoque dos genéricos com o único propósito de destruí-lo.
Quando pesquisadores independentes fizeram uma meta-análise baseada em comparações indiretas, escitalopram versus placebo, e citalopram versus placebo, não houve diferença|468|. Seus resultados são reveladores. Para a comparação indireta ajustada de 10 estudos controlados por placebo de citalopram e 12 de escitalopram (2.984 e 3.777 pacientes, respectivamente), o escitalopram não foi melhor que o citalopram, OR (odds ratio) indireto 1,03 (0,82 a 1,30). Os pesquisadores também fizeram uma meta-análise de sete estudos diretos (2.174 pacientes), e a eficácia foi agora significativamente melhor para o escitalopram do que para o citalopram, OR 1,60 (1,05 a 2,46). Uma discrepância semelhante foi encontrada para a aceitabilidade do tratamento.
Tais resultados nos dizem que devemos desconfiar das meta-análises em rede das drogas para depressão. A fraude é abrangente e óbvia. Um medicamento que contém a mesma substância ativa da molécula que está fora de patente é afirmado como mais eficaz e melhor tolerado. Quão idiota a Lundbeck acha que os médicos são? Muito idiota, de fato. A Lundbeck tornou o medicamento rejuvenescido um sucesso comercial por meio de um enorme esquema de fraude, onde os resultados dos ensaios já estavam estabelecidos antes do início dos mesmos|6:229|.
Quando a parceira americana da Lundbeck, a Forest, realizou um ensaio com citalopram para o transtorno de compra compulsiva, Gorman apareceu como especialista no Good Morning America e disse que 80% dos compradores compulsivos haviam diminuído suas compras com o medicamento|131|. Os telespectadores foram informados de que esse novo transtorno poderia afetar até 20 milhões de americanos, dos quais 90% eram mulheres|120|.
Em 2010, a Forest se declarou culpada por obstrução da justiça e promoção ilegal de citalopram e escitalopram para uso no tratamento de crianças e adolescentes com depressão|469|. A Forest concordou em pagar mais de $300 milhões para resolver responsabilidades criminais e civis decorrentes desses assuntos e enfrentou vários processos judiciais de pais de crianças que haviam cometido suicídio ou tentado suicídio|470|.
A Forest mentiu para o Congresso e manteve ensaios negativos fora da vista pública|469,471,472|. A Forest tinha 19.000 chamados membros de conselhos consultivos|472| e a revista periódica Pharmaceutical Marketing forneceu a resposta sobre por que tantos consultores são necessários|473|:
O processo consultivo é um dos meios mais poderosos de se aproximar das pessoas e influenciá-las. Não só ajuda a moldar a educação médica em geral, mas também pode ajudar no processo de avaliar como os indivíduos podem ser melhor utilizados, motivando-os a querer trabalhar com você – enquanto a venda subliminar de mensagens-chave continua o tempo todo.
Os médicos corruptos mais importantes são pagos com quantias obscenas de dinheiro por fazer muito pouco ou nada|6:78|. Um professor de psiquiatria declarou:
“É muito decepcionante encontrar psiquiatras acadêmicos que até então se respeitava apoiando um medicamento numa segunda-feira e outro na terça… Posso pensar em um psiquiatra britânico bem conhecido que encontrei e disse: ‘Como você está?’ Ele disse: ‘Que dia é hoje? Estou apenas tentando descobrir qual medicamento estou apoiando hoje’”|341,369|.
Os generosos honorários por palestras atraem um grande exército de “educadores” médicos. Uma pesquisa de 2002 constatou que psiquiatras americanos recebiam cerca de $3.000 por uma palestra em simpósio, e alguns ganhavam até $10.000|369|. Médicos que trabalham para várias empresas são chamados de prostitutas de drogas pelos representantes de medicamentos|343|, e seu trabalho como palestrantes ou consultores é às vezes usado como “retorno” pela participação em ensaios, o que permite aos médicos dizer que não tinham conflitos de interesse financeiros enquanto realizavam o ensaio|474|.
Um psiquiatra relatou quão generosa a Wyeth era ao vender seu medicamento, venlafaxina (Effexor), para colegas|475|:
Recebemos todos envelopes ao sairmos da sala de conferências. Dentro havia cheques de $750. Era hora de nos divertirmos na cidade… Receber cheques de $750 por conversar com alguns médicos durante um intervalo para o almoço era dinheiro tão fácil que me deixou tonto. Como um vício, foi muito difícil desistir.
Quando ele disse em uma palestra que outras drogas poderiam ser igualmente eficazes como o Effexor, foi imediatamente visitado pelo gerente distrital da Wyeth, que lhe perguntou se ele estava doente. O médico-vendedor então abandonou sua lucrativa carreira como prostituto acadêmico, além de sua prática privada.
A Forest usou subornos ilegais para induzir médicos e outros a prescreverem Celexa e Lexapro, que supostamente incluíam pagamentos em dinheiro disfarçados como bolsas ou honorários de consultoria, refeições caras e entretenimento extravagante. A reação da Lundbeck aos crimes foi: “Sabemos que a Forest é uma empresa decente e eticamente responsável e, portanto, temos certeza de que este é um erro isolado”|470|. Claro. Aos olhos daqueles que coletam o dinheiro|471|, o crime organizado é “um erro isolado.”
A corrupção era total. A Forest recrutou cerca de 2.000 empurradores de drogas (psiquiatras e médicos de cuidados primários) que a empresa treinou para “servir como corpo docente para o Programa de Palestrantes Lexapro”|476|. Era obrigatório que os palestrantes usassem o kit de slides preparado pela Forest. A Forest forneceu “bolsas irrestritas” para sociedades profissionais, incluindo a Associação Americana de Psiquiatria, para que pudessem desenvolver diretrizes de “prática adequada”, e a Forest se tornou patrocinadora corporativa do Academia Americana de Médicos, “o que proporciona oportunidades adicionais de marketing”, e essa organização também estava envolvida no desenvolvimento das diretrizes de “prática adequada.”
A vortioxetina parece ser uma droga excepcionalmente ruim. Todos os autores de todos os ensaios publicados de curto prazo tinham vínculos comerciais significativos com a Lundbeck, o que é uma maneira certeira de uma empresa controlar que o que é publicado apoie suas ambições de marketing. Mas quando pesquisadores independentes compararam a vortioxetina com a duloxetina e a venlafaxina em meta-análises, descobriram que essas drogas eram significativamente mais eficazes do que a vortioxetina em três dos quatro níveis de dose testados|477|.
Foi documentado que as meta-análises em rede (NMA -Network Meta-Analysis) de dados de ensaios publicados não são confiáveis. Em um estudo robusto sobre isso, os autores usaram dados de 74 ensaios registrados na FDA e controlados por placebo de 12 pílulas para depressão e suas 51 publicações correspondentes|478|. Para cada conjunto de dados, a NMA foi usada para estimar os tamanhos de efeito para 66 comparações pareadas possíveis dessas 12 drogas. Para avaliar como o viés de publicação que afeta apenas um medicamento pode influenciar a classificação de todos os medicamentos, os pesquisadores realizaram 12 NMA diferentes onde usaram dados publicados para um medicamento e dados da FDA para os outros 11 medicamentos. Eles descobriram que os tamanhos do efeito para os medicamentos derivados da meta-análise em rede dos dados publicados, em comparação com aqueles derivados dos dados da FDA, diferiram em valor absoluto em pelo menos 100% em 30 de 66 comparações pareadas. Isso representa um viés enorme.
A NMA do Lancet, realizada por Cipriani et al., não continha nada de novo e o que foi alegado como novo era não confiável. No entanto, Cipriani promoveu o artigo de forma extrema, por exemplo, na BBC News|479|:
“Este estudo é a resposta final para uma controvérsia de longa data sobre se os antidepressivos funcionam para a depressão… Cientistas dizem ter resolvido um dos maiores debates da medicina depois que um grande estudo descobriu que os antidepressivos funcionam. O estudo mostrou grandes diferenças em quão eficaz cada medicamento é. Os autores do artigo disseram que mostraram que muitas mais pessoas poderiam se beneficiar dos medicamentos. O Royal College of Psychiatrists disse que o estudo ‘finalmente encerra a controvérsia sobre os antidepressivos’. Pesquisadores acrescentaram pelo menos mais um milhão de pessoas no Reino Unido se beneficiariam de tratamentos, incluindo antidepressivos.”
A média da pontuação de gravidade na linha de base na Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton foi de 25,7, que é considerada depressão muito severa|270|. Assim, confirmou-se mais uma vez que a alegação frequentemente ouvida de que essas drogas funcionam para depressão muito severa está errada, pois o efeito médio estava muito abaixo da diferença mínima clinicamente relevante.
A NMA não relatou a taxa média de desistência, mas estava muito próxima de 1, o que também é um resultado enganoso. Como mencionado acima, quando meu grupo de pesquisa usou os relatórios de estudos clínicos dos reguladores de medicamentos europeus, descobrimos 12% mais desistências com o medicamento do que com o placebo (P < 0,000,01), portanto, se um milhão de pessoas a mais no Reino Unido deve se beneficiar, o tratamento deveria ser placebo|301|.
Mais tarde, meu grupo de pesquisa mostrou que os dados de resultado relatados no Lancet diferiam dos relatórios de estudos clínicos em 12 dos 19 ensaios que examinaram|480|.
A meta-análise do Lancet foi um exemplo extremo de lixo entrando, lixo saindo, o que é surpreendente considerando quem eram os autores. Entre os 17 co-autores de Cipriani estavam dois com os quais publiquei as diretrizes para relato de meta-análises em rede|217|, e um terceiro autor foi o estatístico da Cochrane, Julian Higgins, editor do Cochrane Handbook of Systematic Reviews of Interventions que descreve em mais de 636 páginas como fazer revisões Cochrane|481|. Isso sugere que alguns dos co-autores mais experientes não contribuíram muito para o artigo. Nenhum desses três estava entre os 12 autores que selecionaram os artigos e extrairam os dados, quatro dos quais declararam ter recebido dinheiro de empresas farmacêuticas.
Na Dinamarca, a meta-análise em rede foi extremamente promovida na página inicial de uma das cinco regiões, que fez referência a um artigo de jornal|482|: “A conclusão é clara: os antidepressivos funcionam. E aqueles que fizeram o estudo afirmam que alguns antidepressivos funcionam melhor do que outros. Uma desses ‘pílulas da felicidade’ que pode aliviar melhor a depressão é, por exemplo, o Cipralex.”
Claro. O Cipralex contém escitalopram, comercializado pela Lundbeck, e a exportação de medicamentos dinamarqueses é a maior fonte de renda nacional. Supera a agricultura, embora tenhamos quatro porcos para cada cidadão, e também tenhamos fazendas de porcos no exterior, por exemplo, na Espanha.
Não apenas os autores da Cochrane, mas também Poul Videbech atuaram como idiotas úteis da Lundbeck. Videbech elogiou a NMA da maneira mais bizarra|482|. Ele observou que o “estudo muito grande” era “muito mais credível” do que um estudo dinamarquês publicado um ano antes|268|, que ele alegou ter concluído que os medicamentos não têm efeito significativo. Ele também afirmou que Cipriani levou em conta as fontes de erro que os pesquisadores dinamarqueses não conheciam.
Como tantas vezes antes, o que é claro também no manual didático que ele editou|18|, Videbech foi altamente manipulador. Primeiro, não houve erros na meta-análise dinamarquesa de Jakobsen et al., que foi exemplar e altamente rigorosa, e Cipriani et al. não apontaram erros. Eles nem sequer citaram a meta-análise dinamarquesa, embora esta tenha sido publicada 12 meses antes da deles.
Em segundo lugar, a NMA foi muito menos credível do que a meta-análise dinamarquesa, que incluiu apenas comparações com placebo, o que é a razão para o menor número de pacientes. Como já foi observado, comparações diretas são notoriamente não confiáveis e não são pesquisa, mas marketing disfarçado de pesquisa|6,7|.
Em terceiro lugar, é falso que a meta-análise dinamarquesa não tenha encontrado um efeito significativo das drogas. O efeito foi altamente significativo (P < 0,000,01), como os pesquisadores relataram.
Em quarto lugar, o efeito na meta-análise dinamarquesa foi aproximadamente o mesmo que o encontrado na NMA; os tamanhos de efeito foram 0,26 e 0,30, respectivamente.
A principal diferença entre as duas meta-análises foi como os pesquisadores interpretaram seus resultados. No resumo, Jakobsen et al. concluíram: “Os ISRS podem ter efeitos estatisticamente significativos nos sintomas depressivos, mas todos os ensaios estavam em alto risco de viés e a significância clínica parece questionável. Os ISRS aumentam significativamente o risco de eventos adversos tanto graves quanto não graves. Os potenciais pequenos efeitos benéficos parecem ser superados por efeitos nocivos.”
Em contraste, Cipriani et al. concluíram: “Todos os antidepressivos foram mais eficazes do que o placebo em adultos com transtorno depressivo maior”, sem ressalvas sobre o risco de viés e absolutamente nada sobre os danos dos medicamentos. A única coisa que relataram foi a proporção de pacientes que desistiram precocemente devido a eventos adversos, que foi maior para todos os medicamentos ativos do que para o placebo.
Todo esse episódio foi extremamente embaraçoso para Cipriani et al., para a Cochrane e para o Lancet. As duas NMA de Cipriani sobre depressão, uma para adultos|271| e outra para crianças e adolescentes|297| (ver páginas 112 e 163) e inúmeras outras meta-análises, por exemplo, virtualmente todas as revisões da Cochrane, são seriamente tendenciosas e devem ser desconfiadas. Esta é a conclusão indiscutível quando comparamos com os resultados obtidos em estudos baseados em relatórios de estudos clínicos submetidos aos reguladores de medicamentos|279,300,314,315,326,378|.
Essa importante mensagem não estava nos manuais didáticos. Os principais psiquiatras não querem ouvir a verdade sobre as drogas psiquiátricas. Eles preferem ser enganados pela indústria farmacêutica e por colegas corruptos e propagar declarações falsas sobre os medicamentos em seus livros e em outros lugares.
Para ver a lista de todas as referências citadas, clique aqui.
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Mad in Brasil (Texto original do site Mad in America ) hospeda blogs de um grupo diversificado de escritores. Essas postagens são projetadas para servir como um fórum público para uma discussão – em termos gerais – da psiquiatria, saúde mental e seus tratamentos. As opiniões expressas são próprias dos escritores.
