Como os antidepressivos realmente ‘funcionam’?

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Uma revisão recente, publicada na Neuroscience & Biobehavioral Reviews, desafia os pressupostos dominantes sobre os efeitos neuroquímicos e terapêuticos da recaptação da serotonina (SSRIs), uma das classes de medicação antidepressiva mais comumente prescrita.

“Apesar de décadas de pesquisa, o papel que a serotonina desempenha nos fenótipos depressivos não foi conclusivamente determinado”, escrevem os pesquisadores liderados por Paul Andrews, professor de psicologia evolutiva da Universidade McMaster.

serotoninaAndrews e colegas questionam o que eles chamam de hipótese da baixa serotonina para a depressão (comumente referida como a hipótese da serotonina ou a hipótese da monoamina). Essa hipótese sugere que a depressão é causada por baixos níveis de serotonina no cérebro e que SSRIs melhoram os sintomas depressivos, aumentando os níveis de serotonina. Os autores descrevem como essa hipótese foi desenvolvido em decorrência de achados acidentais: medicamentos que foram destinados para tratar outros distúrbios tiveram o efeito inesperado de melhorar ou piorar os sintomas depressivos. Os pesquisadores descobriram que esses medicamentos produziam impactos nos níveis de neurotransmissores de monoamina (por exemplo, a serotonina, norepinefrina), o que os levou a desenvolver SSRIs, a fim de direcionar o aumento da serotonina no cérebro, a fim de tratar a depressão.

No entanto, há uma série de falhas com a hipótese de baixos níveis de serotonina, como Andrews e colaboradores sugerem. Por exemplo, algumas drogas que bloqueiam a serotonina não efectivamente tratam a depressão. Além disso, os SSRIs aumentam os níveis de serotonina no cérebro quase que imediatamente, mas os efeitos terapêuticos podem demorar semanas, fenômeno esse conhecido como o atraso terapêutico . Além disso, os autores citam uma série de meta-análises que investigam a eficácia dos SSRIs onde se viu que esses medicamentos são apenas minimamente mais eficazes do que o placebo para o tratamento da depressão. “Embora a ideia de que um único neuroquímico como causa da depressão seja agora considerada simplista, a hipótese de baixos níveis de serotonina ainda está na base da maioria das pesquisas sobre a depressão,” afirmam os autores.

Andrews e colegas desenvolvem três motivos principais contra a hipótese de baixos níveis de serotonina. Eles analisam tanto a pesquisa com humanos quanto com animais para a defesa de uma nova compreensão do papel da serotonina no cérebro e os efeitos da SSRIs.

Motivo 1: A Hipótese da Serotonina Elevada

A investigação mostra que, na verdade, muitos tipos de depressão correspondem a níveis elevados de serotonina, em vez de baixos. Isso inclui o fenótipo da melancolia, a apresentação mais comum, expressada em metade de todas as pessoas com depressão. Andrews e seus colegas chamam isso de hipótese da serotonina elevada.

Motivo 2: Regulação energética

Por que altos níveis de serotonina correspondem a estados depressivos? Os autores respondem a essa questão com uma nova compreensão radical para o papel da serotonina no cérebro. Eles sugerem que a serotonina tem uma função evoluída: ” A coordenação dos processos metabólicos com o armazenamento, a mobilização, a distribuição, a produção e a utilização dos recursos energéticos deve satisfazer exigências adaptativas”. Segundo essa teoria, há níveis elevados de serotonina quando existe uma necessidade para a redistribuição de recursos energéticos limitados. “A serotonina não pode ser simplesmente descrita como “mais elevada” ou “mais baixa”; “seus efeitos sintomáticos dependem do estado do organismo”, escrevem os autores.

Andrews e colegas propõem uma nova compreensão da depressão melancólica, “Na melancolia, os sintomas refletem uma troca em que a energia é realocada na cognição com custos para o crescimento e a reprodução. Sugerimos que a elevação na transmissão da serotonina coordena essa troca e ajuda a explicar muitos dos sintomas da melancolia”.

Razão 3: Rompimento da homeostase energética

Andrews e colegas alegam que a resposta natural do corpo é a de manter uma homeostase de energia, e, por conseguinte, um medicamento que aumenta os níveis de serotonina irá desencadear uma reacção no corpo para diminuir a serotonina. Com essa lógica eles desafiam a ideia de que os SSRIs melhoram a depressão ao aumentarem os níveis de serotonina. Eles fazem a afirmação oposta, levantando a hipótese de que, de fato, “são as respostas compensatórias do cérebro aos tratamento com SSRIs, ao invez das propriedades farmacológicas diretas dos SSRIs, os responsáveis de fato pela redução dos sintomas depressivos.”

Em sua teoria, os SSRIs ao interromperem o processo natural do corpo para redistribuir energia entre diferentes funções e artificialmente aumentarem os níveis de serotonina, na verdade pioram os sintomas depressivos no curto prazo. Os autores explicam que, na depressão melancólica, os SSRIs “apenas reduzem os sintomas para o grau que eles induzem uma forte resposta do cérebro suficientemente compensatória  para suprimir a alocação de energia dedicada a cognição sustentada.”

Essa teoria explica o atraso terapêutica, bem como relatos de que as pessoas se sentem pior logo após iniciar SSRIs, porque tais drogas exigem semanas para que o corpo compense a interrupção da serotonina. A teoria também fornece uma base racional para o  por quê os indivíduos que tomam SSRIs frequentemente relatarem que o medicamento, não pouco frequentemente, pare de funcionar.

“Quando um mecanismo homeostático é perturbado, que geralmente apresenta uma oscilação amortecida em torno do seu equilíbrio, como se fosse uma mola, o que é libertado o é a partir de uma posição comprimida. Sugerimos que seja isso o que está a acontecer ao longo do tratamento com ISRS. o tratamento para o caso agudo muitas vezes provoca um agravamento dos sintomas relativos ao estado pré-medicado. Durante o tratamento crônico (várias semanas) os sintomas são aliviados em relação ao estado pré-medicado, e retornam à linha de base pré-medicada por períodos mais prolongados de tratamento. ”

Andrews e seus colegas reivindicam por mais mudanças de pesquisa para que examinem o sistema serotonérgico do tratamento da fase aguda ao tratamento prolongado com os SSRIs, assim como mais pesquisas que estudem a hipótese de regulação da energia. Os SSRIs são um dos medicamentos mais comumente prescritos para o tratamento da depressão. Portanto, é vital para se entender melhor como essas drogas estão afetando o cérebro e como elas levam a alterações nos sintomas. Andrews e colegas concluem: “Compreender a verdadeira relação entre a serotonina e os estados deprimidos será importante para a compreensão da etiologia desses estados e o desenvolvimento de tratamentos eficazes.”

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Andrews, PW, Bharwani, A., Lee, KR, Fox, M., & Thomson, JA (2015). Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 51, 164-188. http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2015.01.018  (Resumo)

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