Lixo dentro, Lixo fora: A Mais Nova Metanálise Cochrane de Comprimidos da Depressão para Crianças

0
452

Em maio de 2021, a Cochrane publicou uma meta-análise das redes sociais sobre os comprimidos da depressão para crianças e adolescentes com depressão. Como a primeira autora é Sarah Hetrick, editora coordenadora do grupo de Transtornos Mentais da Cochrane quem publicou a revisão, seria de se esperar que a revisão fosse melhor do que a média das revisões da Cochrane sobre a depressão.

O resumo [abstract] foi gravente enganoso

Ao ler o resumo, percebi que seria uma perda de tempo ler todas as 225 páginas da resenha. O resumo ilustra uma notável falta de bom senso e de confiança excessiva no que as empresas farmacêuticas escolheram publicar, mesmo sabendo que tais informações não são confiáveis.

Image by Jernej Furman on Flickr.

“Grandes transtornos depressivos têm um impacto significativo nas crianças e adolescentes, inclusive nos resultados educacionais e vocacionais, nas relações interpessoais, na saúde física e mental e no bem-estar”. Há uma associação entre transtorno depressivo grave e ideação suicida, tentativas de suicídio e suicídio. Os medicamentos antidepressivos são usados em depressão de moderada à grave; há agora uma gama de novas gerações desses medicamentos”.

Esta é toda a seção do background apresentado no Resumo. O foco é o transtorno e a necessidade de tratá-lo com comprimidos, advertindo que existe uma associação entre depressão e suicídio. Teria sido mais apropriado mencionar que existe uma “associação” (na verdade mais do que isso, pois é uma relação causal) entre o uso de comprimidos para depressão e a ideação suicida, tentativas de suicídio e suicídio.

“Nova geração”, “segunda geração” e “terceira geração” de drogas é o jargão utilizado pela indústria que visa dar aos leitores a impressão de que elas são melhores do que as drogas mais antigas. Tais termos de marketing, que não têm relevância bioquímica, não deveriam ser usados nas revisões da Cochrane.

“… As proporções de resultados relacionados ao suicídio foram baixas para a maioria dos estudos incluídos e os intervalos de confiança de 95% foram amplos para todas as comparações. As evidências são muito incertas sobre os efeitos da mirtazapina (OR 0,50, 95% CI 0,03, 8,04), duloxetina (OR 1,15, 95% CI 0,72, 1,82), vilazodona (OR 1,01, 95% CI 0,68, 1. 48), desvenlafaxina (OR 0,94, 95% CI 0,59, 1,52), citalopram (OR 1,72, 95% CI 0,76, 3,87) ou vortioxetina (OR 1,58, 95% CI 0,29, 8,60) sobre resultados relacionados ao suicídio em comparação com placebo”.

Esta informação é altamente enganosa. A evidência não é “muito incerta”. Sabemos há quase 20 anos que estas drogas, como classe, aumentam o risco de suicídio em crianças e adolescentes, e é por isso que os reguladores de drogas alertam sobre o seu uso. Os autores da Cochrane sentem falta da floresta ao olhar para uma árvore de cada vez, e isto fica pior:

“Há baixa evidência de certeza de que o escitalopram pode “pelo menos ligeiramente” reduzir as chances de resultados relacionados ao suicídio em comparação com o placebo (OR 0,89, 95% CI 0,43, 1,84)”.

Primeiramente, uma droga não pode ser melhor do que ela mesma. O princípio ativo no escitalopram é o mesmo que no citalopram, que é um estereoisômero. Os estereoisômeros consistem em duas metades, que são imagens espelhadas uma da outra, mas apenas uma delas é ativa. Quando a patente se esgota, a empresa pode patentear a metade ativa, um truque chamado ‘evergreening‘, ou “me-again” [“eu de novo”]. Nossas leis de patentes são realmente estranhas, pois elas permitem isso, o que apenas beneficia a empresa sem haver algum ganho social. Em segundo lugar, nenhuma das drogas reduz as chances de resultados relacionados ao suicídio em comparação com placebo; elas aumentam as chances. Em terceiro lugar, o intervalo de confiança vai de 0,43 a 1,84. Isto não é “evidência de baixa certeza”, não é nenhuma evidência! (Um intervalo de confiança para uma razão de probabilidade que inclui 1 não é, por definição, estatisticamente significativo). Neste ponto, eu gostaria de saber se algum dos autores está na folha de pagamento da Lundbeck, uma vez que essa empresa vende ambos os medicamentos.

“Há baixa evidência de certeza de que a fluoxetina (OR 1,27, 95% CI 0,87, 1,86), paroxetina (OR 1,81, 95% CI 0,85, 3,86), sertralina (OR 3,03, 95% CI 0,60, 15,22) e venlafaxina (OR 13,84, 95% CI 1,79, 106,90) podem aumentar “pelo menos levemente” as chances de resultados relacionados ao suicídio em comparação com placebo”.

Este absurdo é totalmente perigoso. Há evidência de alta certeza de que os comprimidos para depressão aumentam o risco de suicídio, e o “pelo menos levemente” reduz este dano ao extremo. Essas pílulas matam crianças e adolescentes ao levá-las ao suicídio. E como eles não têm efeitos clinicamente relevantes, não devem ser usados de forma alguma.

“Há evidência moderada de certeza de que a venlafaxina provavelmente resulta em um “pelo menos levemente” aumento das chances de resultados relacionados ao suicídio em comparação com a desvenlafaxina (OR 0,07, 95% CI 0,01, 0,56)”.

O problema com este absurdo é o mesmo que com escitalopram e citalopram, pois a desvenlafaxina também é um produto “eu novamente”. Pense sobre isso. Qual é a probabilidade de uma droga poder ser melhor do que ela mesma, com uma razão de probabilidade muito pequena e um intervalo de confiança que vai de 0,01 a 0,56, muito abaixo da unidade? Extremamente perto de zero, mas a Cochrane não se deu ao trabalho, mas preferiu dar apoio à fraude da indústria com as evidências.

A meta-análise da Cipriani publicada em Lancet é seriamente enganosa

Esta revisão da Cochrane é tão vergonhosa quanto a meta-análise da Cipriani sobre os comprimidos para depressão em adultos, que foi publicada na Lancet em 7 de abril de 2018. Os autores da Cochrane deveriam ter aprendido com as críticas devastadoras que foram feitas contra esta revisão, mas não aprenderam. Em 2018, eu publiquei o artigo “Recompensando as empresas que mais enganaram nos ensaios com antidepressivos“, no qual observei que o exercício metanalítico da Cipriani era acadêmico, sem valor clínico, e que eles afogavam os muitos vieses nos ensaios em estatísticas que eram tão complicadas que era impossível saber a que tudo isso levava.

Também no caso de Cipriani, o abstract era revelador. Os autores afirmaram que nos ensaios frente a frente, agomelatina, escitalopram e vortioxetina eram mais eficazes que outros antidepressivos e que os mesmos três medicamentos também eram mais toleráveis que outros antidepressivos. É altamente improvável que isto seja verdade e, portanto, dei uma olhada mais de perto nestes três medicamentos e descobri facilmente que não era verdade.

Em 2019, Munkholm et al. reanalisaram alguns dos dados da meta-análise de Cipriani. Eles descobriram que várias limitações metodológicas ou não eram reconhecidas ou eram subestimadas; que o tamanho do efeito era significativamente maior em ensaios com placebo e em ensaios publicados; e que os dados dos resultados diferiam dos relatórios dos estudos clínicos em 12 (63%) dos 19 ensaios que eles examinaram. Quando o trabalho de Munkholm et al. foi aceito para publicação no BMJ Open, o editor escreveu à Cipriani para pedir-lhe que respondesse. É inacreditável que Cipriani não tenha achado necessário defender a sua pesquisa.

A metanálise da rede Cipriani recebeu uma atenção colossal da mídia, apesar de sua estimativa do efeito dos comprimidos para depressão ser praticamente a mesma que nas metanálises anteriores – os comprimidos mal eram melhores que placebo. Houve também cartas altamente críticas na Lancet em 22 de setembro de 2018, que estão listadas abaixo do registro do PubMed para o papel da Cipriani. Sendo um editor coordenador do grupo Cochrane Mental Disorders, a Hetrick não tem desculpa para não prestar atenção às falhas na revisão da Cipriani e para publicar outra meta-análise de rede totalmente não confiável de pílulas para depressão. Isto é realmente deprimente, mas eu não vou tomar um comprimido para isso.

Que dados foram incluídos pelos autores da Cochrane?

Apesar das 225 páginas do relatório, não está claro o que Hetrick et al. fizeram em sua revisão da Cochrane. Tenho acesso aos relatórios de estudos clínicos dos reguladores europeus de drogas e, portanto, sei que Graham Emslie omitiu duas tentativas de suicídio entre 48 crianças com fluoxetina (não havia nenhuma com placebo) da publicação de seu estudo em crianças e adolescentes em 1997.

Tentei verificar se as duas tentativas de suicídio haviam sido incluídas na metanálise da Cochrane, mas isso se mostrou impossível, pois não há dados para resultados relacionados ao suicídio de drogas individuais ou estudos (ver página 59 na revisão). As duas tentativas de suicídio estão incluídas no relatório de estudo clínico não publicado de Lilly X065,8 e, portanto, pesquisei no X065 na revisão da Cochrane, mas achei as informações confusas. Na página 70, as referências ao estudo de Emslie estão listadas e o título é este:

“Emslie 1997 {somente dados publicados}”.

Na página seguinte, há este texto:

“Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos para a Saúde (MHRA)”.
Estudo Fluoxetina 1 ID# X065. medicines.mhra.gov.uk (acessado
20 de junho de 2004)”.

Se Hetrick et al. usassem apenas dados publicados, faria pouco sentido mencionar o relatório interno de Lilly. Na página 103, há “Notas” para este estudo, que dizem:

“Dados adicionais foram procurados e fornecidos pelos autores. Dados no MA para criança, adolescente e total
populações retiradas da publicação em papel e estes dados adicionais
Dados da criança e do adolescente do autor. MHRA # X065
A MHRA entrou em contato para obter dados adicionais, alguns dos quais foram fornecidos”.

Isto é uma escrita incompreensível. Parece faltar algum texto e eu não consigo fazer sentido. Eu tenho uma pergunta simples: As duas tentativas de suicídio estão incluídas, sim ou não? Mas eu não recebo resposta.

A Cochrane está comprometida com a indústria

O acima exposto mostra que a Cochrane está comprometida com a indústria e é muito acrítica. Em 23 de abril de 2021, o Professor Ken Stein, Diretor do Programa de Síntese de Evidências do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde do Reino Unido, falou em um webinar durante cerca de meia hora sobre o trabalho nos grupos Cochrane do Reino Unido e seu futuro financiamento. Suas críticas à Cochrane foram muito parecidas com as minhas quando eu era membro do Conselho de Administração da Cochrane, e ele enfatizou que os autores da Cochrane deveriam ser iconoclastas, o que éramos quando fundamos a Colaboração Cochrane em 1993. Stein também falou sobre a importância da integridade científica e disse que este era um ponto levantado pelas pessoas da Colaboração para garantir que “o lixo não vá para as revisões; caso contrário, suas revisões serão lixo”.

É altamente incomum para um financiador de alto nível dizer que o destinatário do financiamento deve garantir que o lixo não vá para a pesquisa. Isto sugere que Stein está ciente da declaração do editor e autor Tom Jefferson no artigo, “Cochrane – um navio afundando”: “Se sua resenha é feita de estudos que são tendenciosos e em alguns casos são escritos por fantasmas ou os estudos são escolhidos a dedo e você não leva isso em conta em sua resenha, então é lixo entrando e saindo … com um simpático pequeno logotipo da Cochrane”. Stein esteve presente no colóquio da Cochrane em Edimburgo, em setembro de 2018, onde fui expulso após um julgamento de fachada por causa de minhas críticas a drogas psiquiátricas e ele sabia muito bem o que havia acontecido. Logo após a minha expulsão, a editora-chefe da BMJ, Fiona Godlee, escreveu que a Cochrane deveria se comprometer a responsabilizar a indústria e a academia, e que minha expulsão da Cochrane reflete “uma profunda diferença de opinião sobre quão próxima da indústria é muito próxima”.

O CEO da Cochrane Mark Wilson, que garantiu a minha expulsão, tinha visto a “escrita na parede”, que Stein disse ter estado presente por 8 anos, que é exatamente o período em que Wilson, um jornalista, governou a organização e a destruiu. Não consegui encontrar uma carta de demissão ou qualquer outra coisa que pudesse elucidar as circunstâncias em torno da súbita partida de Wilson de Cochrane no meio de um mês, cinco dias antes do webinar de Stein.

Stein indicou que haveria um grande corte no financiamento em 2022. Acho provável que este seja o início do fim para a Cochrane como a conhecemos, já que 21 dos 52 grupos de revisão da Cochrane em todo o mundo estão sediados no Reino Unido. Esta mudança é merecida. A Cochrane se degenerou em um mastodonte altamente ineficaz, um exercício de culinária com muitos disparates, impostura, e uma falta de bom-senso, preenchendo centenas de páginas para uma única revisão e ainda carecendo de informações essenciais. Nem mesmo um editor coordenador é capaz de se elevar sobre esta confusão, mas a propaga.

Wilson não tinha muito senso para a ciência e estava preocupado com a marca. Ele introduziu o lema “Trusted evidence” para as revisões da Cochrane. Quando se trata de drogas psiquiátricas, o lema da Cochrane deveria ser “Desconfie da chamada evidência”.

***

O Mad blogs de um grupo diversificado de escritores. Estes posts são projetados para servir como um fórum público para uma discussão-psiquiatria e seus tratamentos. As opiniões expressas são as próprias dos escritores.