Manual de Psiquiatria Crítica, Capítulo 6: Os Ensaios Clínicos de Drogas Psiquiátricas não são Confiáveis

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Nota do editor: Nos próximos meses, a Mad in Brasil publicará uma versão serializada do livro de Peter Gøtzsche, Manual de Psiquiatria Crítica. Neste blog, ele discute como os manuais didáticos retratam os dados de imagens cerebrais para diagnósticos psiquiátricos e as falhas desse tipo de pesquisa. A cada quinze dias, uma nova seção do livro será publicada e todos os capítulos estão arquivados aqui

 

“Provavelmente não há outra área da medicina em que a literatura acadêmica esteja tão em desacordo com os dados brutos.”

— David Healy, professor de psiquiatria

“Passei a maior parte da minha vida profissional avaliando a qualidade da pesquisa clínica e acredito que ela é especialmente fraca na psiquiatria. Os estudos financiados pela indústria são seletivamente publicados, tendem a ser de curto prazo, são projetados para favorecer a droga e mostram benefícios tão pequenos que dificilmente superam os danos a longo prazo.”

— Marcia Angell, ex-editora do New England Journal of Medicine

 

Antes de discutirmos o efeito das drogas psiquiátricas, precisamos perceber que a maioria dos ensaios controlados por placebo e das comparações diretas entre duas drogas ativas são fortemente tendenciosos. Como exemplo, significativamente mais pacientes apresentaram melhora com a fluoxetina quando a fluoxetina era a droga de interesse do que nos ensaios em que a fluoxetina era a droga comparadora.

Há oito principais razões pelas quais os ensaios controlados por placebo de drogas psiquiátricas são falhos e a maioria deles se aplica também aos ensaios clínicos de comparação direta entre drogas.

 

Lupa com comprimidos, análise do conceito de drogas. Renderização 3D isolada em fundo branco

 

Até agora, a maioria dos ensaios clínicos tem a duração de apenas algumas semanas, mesmo que a maioria dos pacientes seja tratada por muitos anos. Isso não é medicina baseada em evidências, e os efeitos da droga podem mudar ao longo do tempo devido ao desenvolvimento de tolerância.

Eventos que acontecem após o término do ensaio são ignorados. O principal efeito disso é que os danos são subestimados (como discutirei nos Capítulos 7 e 8).

Até agora, a maioria dos ensaios é conduzida pela indústria farmacêutica, que muitas vezes manipula o desenho do estudo, a análise e a divulgação dos resultados.

Cerca de metade das mortes e dos suicídios ocorridos nos ensaios de drogas psiquiátricas foram omitidos dos relatórios publicados.

As outras quatro razões são o uso de escalas de avaliação, ineficácia do cegamento, efeitos da abstinência no grupo placebo e análises de dados manipulados e relatórios seletivos.

Escalas de avaliação

Escalas de avaliação são usadas para medir a redução dos sintomas. Elas não indicam se os pacientes foram curados ou se podem levar uma vida razoavelmente normal.

As pontuações nessas escalas podem melhorar com facilidade, mesmo que os pacientes não tenham sido de fato ajudados, por exemplo, quando alguém é sedado por um tranquilizante (uma droga para psicose) e expressa ideias anormais com menos frequência.

O efeito das drogas para depressão é medido em escalas de avaliação, como a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton, que contém itens que não são específicos para depressão, incluindo dificuldades para dormir, ansiedade, agitação e queixas somáticas. Esses sintomas provavelmente respondem aos efeitos sedativos não específicos que ocorrem não apenas com muitos medicamentos para depressão, mas também com outras substâncias, como álcool, opióides, medicamentos para psicose e benzodiazepínicos, mas não prescrevemos álcool, opióides e benzodiazepínicos para pessoas com depressão nem os chamamos de medicamentos para depressão.

Usando a escala de Hamilton, até estimulantes como cocaína, ecstasy, anfetaminas e outros medicamentos para TDAH poderiam ser considerados medicamentos para depressão. Quase tudo poderia. Na verdade, muitos medicamentos que não são considerados medicamentos para depressão têm efeitos comparáveis a eles, como benzodiazepínicos, opiáceos, buspirona, estimulantes, reserpina e outros medicamentos para psicose.

Ineficácia do cegamento

Devido aos efeitos adversos evidentes das drogas psiquiátricas, os ensaios controlados por placebo rotulados como duplo-cegos não são verdadeiramente duplo-cegos. É preciso muito pouco desvelamento antes que as pequenas diferenças registradas possam ser explicadas pelo viés na avaliação de resultado em uma escala de classificação subjetiva.[7:51]

O cegamento é comprometido para muitos pacientes nestes ensaios, em alguns casos para todos, como em um estudo de alprazolam versus placebo.[127] Pesquisadores analisaram os problemas de cegamento e concluíram seu artigo dizendo que, “Chegou o momento de abandonar a ilusão de que a maioria das pesquisas anteriores sobre a eficácia de medicamentos psicotrópicos tenha sido adequadamente protegida contra viés.”[127] Isso foi em 1993, mas psiquiatras e a indústria farmacêutica ignoram essa falha fundamental em suas pesquisas porque é conveniente para eles fingir que o problema não existe e que o que eles mensuram são efeitos reais e benéficos das drogas.

O desvelamento é uma das principais razões pelas quais é muito mais fácil inventar novas doenças do que inventar novos medicamentos.[128,129] Quando meu grupo de pesquisa analisou os tipos de diagnósticos investigados em ensaios de drogas para depressão controlados por placebo, contamos 214 diagnósticos únicos, além de depressão e ansiedade.[130] Os ensaios eram impulsionados por interesses comerciais, focando em doenças prevalentes e problemas cotidianos a ponto de ninguém poder viver uma vida plena sem experimentar vários dos problemas para os quais essas drogas foram testadas. Concluímos que os medicamentos para depressão são a versão moderna da pílula soma de Aldous Huxley destinada a manter todos felizes no “Admirável Mundo Novo”.

Em 2001, o parceiro americano da Lundbeck, a Forest, realizou um ensaio com citalopram para tratar o transtorno de compra compulsiva.[131] Outra droga da Lundbeck, o escitalopram, reduziu a incidência diária de ondas de calor em mulheres na menopausa de 10 para 9.132 Isso parece até uma piada, mas o estudo foi publicado em um jornal de destaque nos EUA, o JAMA.

Ajudadas pela falta de cegamento eficaz, as empresas farmacêuticas conseguem demonstrar que seus medicamentos “funcionam” para praticamente tudo. Basta pensar na variedade de medicamentos que afirmam funcionar para depressão e esquizofrenia.

Voluntários saudáveis que fingem estar doentes também podem ajudar. Alguns pacientes participam de ensaios clínicos de depressão sem estar de fato deprimidos, apenas para ganhar dinheiro, como uma pessoa saudável disse a um médico durante uma viagem de trem:[133] “Não estou deprimido… os ensaios são anunciados… Para um ensaio de 20 dias que paga £2000… é bom ver seus amigos habituais.” Quando os voluntários falsos percebem que estão no grupo do medicamento ativo devido aos seus efeitos adversos, eles podem simular alguma melhora.

Efeitos da abstinência no grupo placebo

Os pacientes recrutados para ensaios controlados por placebo quase sempre já estão tomando uma droga semelhante ao que está sendo testada. Isso ocorre porque esses pacientes são encontrados com mais facilidade do que pacientes que não estão em tratamento com medicamentos.

Após um curto período de interrupção do uso de medicamentos tomados previamente ao ensaio (momento conhecido pelo termo “wash-out”), os pacientes são randomizados para receber a nova droga ou o placebo. É provável que os participantes sejam aqueles que não reagiram de forma muito negativa ao receber um medicamento semelhante anteriormente,[24] o que significa que os ensaios irão subestimar os danos do medicamento testado.

Os pacientes também podem reagir de forma mais negativa ao placebo, por exemplo, porque sentem falta da sedação ou euforia que esses medicamentos podem causar (veja, por exemplo, o folheto informativo para olanzapina [134]).

Alguns participantes desenvolvem sintomas de abstinência que são interpretados erroneamente como uma recaída da doença, porque os sintomas podem ser os mesmos que definem uma recaída. A introdução de períodos de interrupção mais longos não resolve esse problema de retirada abrupta. Se as pessoas já foram permanentemente prejudicadas à nível cerebral antes de entrarem nos ensaios, os períodos de interrupção não são capazes de contrabalanceá-los, e os sintomas que foram mascarados pelo tratamento em curso (por exemplo, discinesia tardia) podem reaparecer. Mesmo que esse não seja o caso, os pacientes podem sofrer com sintomas de abstinência por meses ou anos.[11,135,136]

Análises de dados manipuladas e relatórios seletivos

Quando Joshua Carp criticou os estudos de imagem cerebral (ver Capítulo 3) observando que, quando a flexibilidade analítica é alta, os investigadores podem optar por usar métodos que produzem resultados favoráveis e descartar métodos que produzem resultados nulos,[73] ele citou um estudo realizado pelo meu grupo de pesquisa.

Comparamos os protocolos de ensaios randomizados que obtivemos dos comitês de revisão ética com as publicações dos ensaios.[137] Dois terços dos ensaios tiveram pelo menos um desfecho primário que foi alterado, introduzido ou omitido, enquanto 86% dos pesquisadores negaram a existência de desfechos não relatados (é claro que eles não sabiam que tínhamos acesso aos seus protocolos quando perguntamos). Essas manipulações graves não foram descritas em nenhuma das 51 publicações.

Esta foi a primeira vez que esse fenômeno foi mostrado como comum, em uma coorte consecutiva de ensaios. Outras tentativas de obter acesso aos protocolos dos ensaios tinham falhado, mas consegui obter acesso na Dinamarca garantindo que não descreveríamos os ensaios individuais em nossa publicação.

O que descobrimos é conhecido como o truque do atirador texano. Você dispara uma arma em direção a um alvo, mas erra. Em seguida, você apaga o alvo e desenha um novo ao redor do buraco de bala e apresenta isso ao público. Você acerta o centro do alvo cometendo fraude.

Com base em nossos dados, conduzimos outro estudo que também é relevante conhecer ao avaliar a confiabilidade dos relatórios de ensaios publicados.[138] Dos 44 ensaios iniciados pela indústria, o financiador teve acesso aos dados acumulados durante 16 ensaios por meio de análises intermediárias e participação em comitês de monitoramento de dados e segurança, mas tal acesso foi divulgado em apenas um artigo correspondente sobre o ensaio. Outros 16 protocolos observaram que o financiador tinha o direito de interromper o ensaio a qualquer momento, por qualquer motivo, o que não foi mencionado em nenhuma das publicações. Portanto, o financiador teve controle potencial sobre um ensaio em andamento em 32 (73%) desses estudos.

Quando o financiador pode ter acesso repetido aos dados à medida que se acumulam, há o risco de o ensaio ser interrompido quando for favorável. Os ensaios relatados como interrompidos precocemente por benefício exageraram o efeito em média em 39% em comparação com os ensaios da mesma intervenção que não foram interrompidos precocemente.[139]

Descobrimos também que restrições aos direitos de publicação foram descritas em metade dos protocolos, observando que o financiador era o proprietário dos dados, precisava aprovar o manuscrito, ou ambos. Nenhuma das restrições foi mencionada em nenhuma das publicações.

A autoria fantasma também é uma questão importante. É a omissão de nomear, como autor, um indivíduo que fez uma contribuição substancial a um artigo. Descobrimos que nenhum dos 44 protocolos afirmava que os investigadores clínicos deveriam estar envolvidos na análise de dados.[140] Constatou-se evidências de autoria fantasma para 33 ensaios (75%), o que aumentou para 91% quando incluímos casos em que uma pessoa qualificada para autoria foi reconhecida em vez de aparecer como autor. Em 31 ensaios, os autores fantasmas que identificamos eram estatísticos. Provavelmente, deixamos passar alguns autores fantasmas, pois tínhamos informações muito limitadas para identificar a possível omissão de outras pessoas que teriam se qualificado como autores.

Um estudo de David Healy a respeito de artigos sobre sertralina (Zoloft, Pfizer) mostrou que, em um período de três anos, 55 artigos foram escritos por uma agência de redação médica, enquanto apenas 41 artigos foram escritos por outras pessoas.[141] Apenas dois dos 55 artigos reconheceram o apoio à redação de pessoas que não foram listadas como autores, e todos os resultados foram favoráveis para a Pfizer. Healy descreveu o quão diretas algumas empresas são em relação aos médicos: “Nosso redator fantasma produziu um primeiro rascunho com base em seu trabalho publicado. Eu o anexo aqui.” Quando Healy não estava satisfeito com a revisão brilhante de um medicamento e sugeriu alterações, a empresa respondeu que ele havia perdido alguns pontos “comercialmente importantes” e publicou o artigo em nome de outro acadêmico.[142]

O que descobrimos com base nos protocolos foi algo novo e chocou a comunidade internacional de pesquisa. Houve muitos comentários sobre nossos resultados em revistas científicas e na mídia.

Fui uma espécie de detetive de pesquisa toda a minha vida e participei uma vez de uma equipe com Richard Smith, Editor-Chefe do BMJ, que investigou um caso de fraude em um ensaio cometido por um pesquisador na Ásia.

A fraude é muito mais comum do que as pessoas pensam.[27] Em 2021, Smith escreveu sobre fraude em pesquisa no artigo “Hora de presumir que a pesquisa em saúde é fraudulenta até que provem o contrário?”[143] Ele mencionou que um colega havia informado ao anestesista Ian Roberts que nenhum dos ensaios que ele havia incluído em uma revisão sistemática, mostrando que o manitol reduziu pela metade as mortes por lesão na cabeça, existia. Todos eles tinham um autor principal que afirmava ser de uma instituição que não existia. Os ensaios foram publicados em prestigiadas revistas de neurocirurgia e tinham vários co-autores, alguns dos quais não sabiam que eram autores até depois que os ensaios falsos foram publicados. Quando Roberts contactou uma das revistas, o editor respondeu: “Eu não confiaria nos dados.” Roberts se perguntou por que então o ensaio foi publicado. Nenhum dos ensaios foi retirado.

Também em 2021, uma análise de dados de pacientes individuais em 153 ensaios randomizados submetidos à “Anaesthesia” mostrou que 44% tinham dados não confiáveis e 26% eram fatalmente falhos, ou seja, 70% eram lixo.[144] Quando os dados de pacientes individuais não estavam disponíveis, era mais difícil detectar a má conduta científica e agora “apenas” 22% eram lixo.

Fica claro que não podemos confiar cegamente na ciência, mas devemos investigar todas as vezes se ela é confiável. Roberts, editor em um grupo Cochrane, afirmou que é um grande erro que o lema das revisões de ensaios do Cochrane seja “Evidência Confiável”.[145] Esse lema foi introduzido pelo novo CEO do Cochrane, o jornalista Mark Wilson, logo após assumir o cargo em 2012. Parece autopromoção de uma empresa farmacêutica, o que reflete que Wilson tinha uma abordagem de marketing e não entendia o que a ciência significava. Ele arruinou a Colaboração Cochrane e saiu abruptamente em meados de abril de 2021, depois que seu principal financiador declarou que reduziria substancialmente o financiamento.[146]

De longe, a maioria das revisões Cochrane de drogas psiquiátricas são pouco confiáveis, porque a maioria dos ensaios incluídos são pouco confiáveis, e os autores e editores Cochrane não são suficientemente críticos em relação ao material de origem.

Para ver a lista de todas as referências citadas, clique aqui.

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Mad in Brasil (Texto original do site Mad in America ) hospeda blogs de um grupo diversificado de escritores. Essas postagens são projetadas para servir como um fórum público para uma discussão – em termos gerais – da psiquiatria e seus tratamentos. As opiniões expressas são próprias dos escritores.

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Leticia Paladino : Graduada em Psicologia pela UERJ, doutoranda em Saúde Pública pela ENSP/Fiocruz, mestre em Saúde Pública pela ENSP/Fiocruz e especialista em Saúde Mental e Atenção Psicossocial pela ENSP/Fiocruz.  Pesquisadora e Colaboradora do Laboratório de Estudos e Pesquisas em Saúde Mental e Atenção Psicossocial (LAPS/ENSP/Fiocruz).