Nota do editor: Nos próximos meses, a Mad in Brasil publicará uma versão serializada do livro de Peter Gøtzsche, Manual de Psiquiatria Crítica. Neste blog, ele aborda o diagnóstico do transtorno bipolar, incluindo em crianças, e a ausência de evidências que comprovem qualquer benefício do lítio. A cada quinze dias, uma nova seção do livro será publicada e todos os capítulos estão arquivados aqui.
Transtorno Bipolar
O centro de psiquiatria de base hospitalar em uma das cinco regiões da Dinamarca menciona em sua página inicial que “Drogas para transtorno bipolar – estabilizadores de humor – podem prevenir e curar a depressão, a mania e condições mistas na maioria das pessoas”|416|.
Isso é muito enganoso. Drogas psiquiátricas têm apenas efeitos sintomáticos. Elas não modificam a doença e não podem curar as pessoas; apenas podem atenuar alguns dos sintomas da dor emocional. Da mesma forma, aspirina não pode curar uma perna quebrada, apenas reduzir a dor física. Drogas psiquiátricas também não podem prevenir transtornos psiquiátricos.
Sobre o transtorno bipolar em crianças, um manual mencionou que o risco é aumentado se as crianças apresentarem sintomas hipomaníacos ou maníacos após o tratamento com uma pílula para depressão, e que há uma “relação familiar” entre TDAH e bipolar |19:216|.
Não está claro o que os autores quiseram dizer com isso, por exemplo, se é uma questão genética ou ambiental que eles descrevem. Eles não mencionaram que os danos das pílulas para TDAH são muito semelhantes aos critérios diagnósticos para o transtorno bipolar, e que muitas crianças, portanto, receberão um diagnóstico falso de bipolaridade que as prejudicará, pois serão tratadas com lítio, drogas para psicose e antiepilépticos.
Essas são omissões graves. Nos EUA, particularmente Joseph Biederman promoveu o diagnóstico de bipolaridade em crianças, que era virtualmente desconhecido há meio século atrás. Ele e seus colegas diagnosticaram transtorno bipolar em 23% de 128 crianças com TDAH e relataram isso em um artigo com o título sugestivo, Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e mania juvenil: uma comorbidade negligenciada|417|? Não há comorbidade negligenciada, apenas danos negligenciados.
Um manual mencionou que betabloqueadores, alfabloqueadores, prednisolona e citostáticos podem provocar e manter tanto mania quanto depressão|17:370. Em outro, o mesmo primeiro autor, Lars Kessing, observou que betabloqueadores, alfabloqueadores, hormônios do córtex adrenal e citostáticos podem desencadear e manter a mania; que, de acordo com a experiência clínica, pílulas para depressão podem desencadear mania durante o tratamento de depressão bipolar; e que a intoxicação com estimulantes centrais gera um quadro clínico que se assemelha confusamente à mania|16:292|.
Essas informações são seriamente enganosas. Kessing protegeu os interesses corporativos da psiquiatria. Ele deveria ter dito que pílulas para depressão e drogas para TDAH em dosagem usual podem causar mania ou hipomania quando administrados a qualquer pessoa (até mesmo a voluntários saudáveis).
O aumento dramático no número de pacientes diagnosticados com transtorno bipolar, anteriormente chamado de depressão maníaca, é uma catástrofe fabricada. Como observado acima, essa epidemia afetou particularmente as crianças nos Estados Unidos, onde a prevalência aumentou 35 vezes em apenas 17 anos.1 O fato de que médicos nos Estados Unidos fazem esse diagnóstico em crianças 100 vezes mais frequentemente do que no Reino Unido|418| também ilustra que se trata de um diagnóstico falso na maioria dos casos.
Um estudo nos EUA com quase 90.000 pacientes de 5 a 29 anos mostrou que o tratamento com pílulas para depressão causou uma taxa de conversão para bipolar de cerca de 5% ao ano.262 Uma revisão sistemática de estudos em crianças e adolescentes mostrou que 8% das pessoas tratadas com pílulas para depressão desenvolveram mania ou hipomania com a droga e apenas 0,2% com placebo.419 Uma revisão sistemática incluindo todas as idades também encontrou uma taxa de 8%.420 Como já mencionado, drogas para TDAH causam sintomas que são diagnosticados erroneamente como bipolaridade e também podem induzir transtorno bipolar, já que são estimulantes.
Lítio: nenhuma evidência confiável de que previne suicídio ou demência
Os manuais didáticos recomendam que pacientes com transtorno bipolar sejam sempre tratados com drogas estabilizadoras [sic] de humor (por exemplo, lítio)|17:371|, ou que sejam inicialmente tratados com lítio|16:297|, incluindo crianças a partir dos 12 anos|19:220|. Para depressão resistente ao tratamento, um manual observou que a combinação com outro tipo de droga foi melhor documentada para o lítio|16:275|.
Tentei descobrir se essas recomendações são baseadas em evidências sólidas, mas isso foi difícil, pois a maioria dos estudos e meta-análises é de baixa qualidade.
Uma das melhores meta-análises foi sobre a prevenção de recaídas no transtorno bipolar|421|. Os autores excluíram estudos que randomizaram pacientes para interromperem abruptamente o lítio no grupo placebo, o que foi prudente, pois os sintomas de interrupção abrupta do lítio podem ser graves|422-427|. Os autores relataram um efeito substancial do lítio continuado em recaídas, com razão de risco de 0,65 (0,50 a 0,84). No entanto, eles não relataram quais regimes de descontinuação foram usados nos ensaios para os randomizados para placebo, tornando impossível saber se havia um verdadeiro efeito na recaída ou se os estudos apenas mediram o que acontece quando pacientes no placebo são expostos a uma interrupção abrupta. Além disso, os critérios para recaída eram muito subjetivos, e esses estudos não são adequadamente cegados. Concordo com os autores quando observaram que “uma medida completamente imparcial da eficácia preventiva média exigiria o recrutamento de pacientes sem exposição ao lítio antes do estudo”.
Um livro afirmou que o lítio previne o comportamento suicida em crianças|19:220|, mas não há evidências confiáveis de que isso esteja correto|428|. Outro afirmou, sem especificar grupos etários, que estudos dinamarqueses e estrangeiros sugerem que o lítio previne o suicídio|16:306|, o que foi chamado de “efeito antissuicida único” 280 páginas adiante|16:586|.
Em um capítulo sobre transtornos afetivos, outro manual didático também afirmou que o lítio reduz o risco de suicídio, segundo um estudo estrangeiro e um dinamarquês|17:376|. O estudo estrangeiro não foi referenciado, mas provavelmente era uma meta-análise dos ensaios randomizados por Cipriani e colaboradores|429|, que não foi convincente. Em vez de referenciar esse estudo, um dos dois autores citou seu próprio estudo, embora fosse observacional|430|.
Foi relatado que a compra de lítio pelo menos duas vezes estava associada a uma redução pela metade da taxa de suicídio em comparação com a compra de lítio apenas uma vez, com uma taxa reduzida de 0,44 (0,28 a 0,70). Esse resultado é pouco confiável. Os autores observaram que “fatores individuais indefinidos associados à aceitação e adesão ao tratamento a longo prazo podem tender a selecionar um menor risco de suicídio durante o tratamento” e que “a não adesão pode estar associada, por exemplo, ao alcoolismo, dependência de drogas e transtornos de personalidade que, por si só, estão associados a um aumento no risco de suicídio”.
Além disso, a relação entre o número de prescrições e suicídio não era simples. Os autores notaram que “para homens, a taxa de suicídio foi maior para pacientes que compraram lítio de 2 a 5 vezes, enquanto pacientes que compraram lítio de 6 a 10 vezes, ou de 6 a 11 vezes ou mais, apresentaram taxas reduzidas em comparação com os que compraram lítio apenas uma vez.” Eles não apresentaram dados para essa curiosidade nem explicaram como se salta de uma compra para pelo menos 6 compras sem passar pelo território perigoso de 2 a 5 compras a caminho da segurança.
Mais importante, embora eles tenham mostrado dados para a mortalidade total, exceto suicídio, não disseram nada sobre eles. Somei os suicídios (23 vs. 79) às mortes por outras causas para obter as taxas de mortalidade total, que foram de 14,7% (198/1348) entre aqueles com apenas uma compra e 10,5% (1239/11838) entre aqueles com duas ou mais compras (P = 0,000006). Assim, o grupo com apenas uma compra teve um prognóstico extremamente pobre. Esse estudo é tão enganoso que nunca deveria ter sido publicado.
A alegação de que o lítio previne suicídios tem uma longa e complicada história. Um dos livros mencionou que o psiquiatra dinamarquês Mogens Schou incluiu placebo em seus estudos em 1954. Observou-se que 80% dos pacientes se recuperaram|17:910|, o que é enganoso, pois não leva em conta a recuperação no grupo placebo. Os autores observaram que Schou publicou seus resultados em |1967,431| que posteriormente foram criticados pela metodologia. Eles não revelaram quais foram os problemas.
A história do lítio começou um pouco antes dos estudos de Schou. O médico australiano John Cade administrou lítio a porquinhos-da-índia e observou que isso os tornava dóceis|5:183|. Em 1949, ele relatou ter tratado com sucesso dez pacientes maníacos com lítio. Mas ele esqueceu de mencionar em seu artigo publicado que matou um paciente e deixou dois outros gravemente doentes.
Em 2019, publiquei uma revisão sistemática com um psiquiatra sueco sobre os efeitos do lítio no suicídio e na mortalidade|428|. Estávamos incertos sobre se o lítio funcionava, enquanto líderes da psiquiatria não tinham essa incerteza. De acordo com as diretrizes de prática de 2003 da American Psychiatric Association, “há evidências fortes e consistentes em pacientes com transtorno bipolar recorrente e transtorno depressivo maior de que o tratamento de manutenção a longo prazo com sais de lítio está associado a grandes reduções no risco de suicídio e tentativas de suicídio.”
Uma revisão sistemática que incluiu 37 estudos observacionais e 8 ensaios randomizados atesta que o risco anual de suicídio foi de 0,4% com tratamento com lítio e de 2,6% sem lítio|433|. No entanto, havia uma probabilidade elevada de viés de indicação, como a falha em seguir o tratamento com lítio, que poderia estar associada a uma condição mais grave e com pior prognóstico.
Em uma revisão sistemática de 2013, Andrea Cipriani e colaboradores incluíram 48 ensaios, dos quais 24 eram controlados por placebo, e encontraram que o lítio reduz o suicídio em pessoas com transtornos de humor, com uma razão de chances de 0,13 (0,03 a 0,66) |429|.
Porém, os ensaios eram pequenos e houve apenas seis suicídios no total, todos no grupo placebo. Os autores destacaram que apenas um ou dois ensaios de tamanho moderado com resultados neutros ou negativos poderiam afetar materialmente os resultados deles. A estimativa para a mortalidade total também era incerta, com uma razão de chances de 0,38 (0,15 a 0,95), baseada em apenas 5 mortes nos grupos de lítio e 14 nos grupos de placebo.
Há outras razões para cautela. Conforme mencionado anteriormente, cerca de metade das mortes e metade dos suicídios em ensaios com drogas psiquiátricas foram omitidos nos relatórios publicados dos ensaios|125|. Para abordar esse problema, Cipriani e outros contataram todos os autores dos estudos e fabricantes. Relataram que informações não publicadas foram obtidas para “a maioria dos estudos”, o que foi importante para o desfecho de autoagressão intencional, para o qual nenhum benefício estatisticamente significativo foi encontrado. Não está claro se os poucos suicídios foram incluídos nesse desfecho e apenas um ensaio forneceu dados para ambos|434|. Cipriani e colaboradores não relataram se os contatos com autores e empresas resultaram em informações adicionais sobre mortes e suicídios; se todos os autores e fabricantes responderam; ou se consideraram que as respostas eram confiáveis e abrangentes.
Eles também não explicaram que incluíram ensaios onde os pacientes já estavam em tratamento com lítio antes de serem randomizados. A interrupção do lítio pode desencadear depressão e mania|422-427|. o que pode explicar o aumento do risco de suicídio após a retirada do lítio|426|. Um estudo observacional encontrou que o tempo médio para a recorrência da doença foi de 4 meses após a descontinuação abrupta do lítio (de 1 a 14 dias) e 20 meses após uma descontinuação mais gradual (15 a 30 dias)|425|, o que ainda foi rápido demais.
Os efeitos de retirada podem ocorrer rapidamente. Em um estudo com 18 pacientes eutímicos (17 com diagnóstico de transtorno bipolar e um com transtorno unipolar) que receberam lítio por 3 a 58 meses, um desenvolveu mania e dois desenvolveram depressão nos primeiros quatro dias após a descontinuação do lítio|422|. Outro estudo constatou que o número de atos suicidas por ano antes do início do lítio foi menor do que durante o primeiro ano após a descontinuação do lítio (2,3% versus 7,1%)|426|.
Havia problemas adicionais nos ensaios incluídos por Cipriani. Não está claro se os pacientes foram acompanhados após o término do ensaio e se eventos desse acompanhamento foram incluídos. Se as pessoas interrompem abruptamente o lítio, isso aumentará o risco de suicídio no grupo de lítio. Além disso, a revisão incluiu “estudos enriquecidos”, um eufemismo para ensaios falhos onde apenas pacientes que respondem ao lítio e o toleram são randomizados.
Incluímos 45 ensaios em nossa revisão onde nenhum dos pacientes estava usando lítio antes de serem randomizados para lítio (1978 pacientes) ou placebo (2083 pacientes). Eles cobriam uma ampla variedade de diagnósticos e fases dos transtornos, e alguns eram terapêuticos, outros sobre a prevenção de recaídas. Eles eram de qualidade muito baixa. Apenas quatro dos 45 ensaios elegíveis relataram dados sobre mortalidade total ou suicídios em um total de apenas |449| participantes; as causas das mortes não eram claras; e o risco de viés era alto ou incerto em todos os quatro ensaios.
Em um dos ensaios, houve diferenças pronunciadas na linha de base entre o grupo de lítio e o grupo placebo em relação a tentativas de suicídio anteriores e transtornos de personalidade. Com um truque estatístico notável e incorporando “anos de acompanhamento disponível” na análise, embora fosse um ensaio randomizado, os autores conseguiram transformar três suicídios contra nenhum em uma diferença estatisticamente significativa (P = 0,049). Usamos o teste exato de Fisher nos mesmos dados, que é a análise apropriada, e obtivemos P = 0,12. A mortalidade total foi significativamente menor no grupo de lítio do que no grupo placebo (dois contra nove óbitos, razão de chances 0,28, mas o intervalo de confiança de 95% era muito amplo, de 0,08 a 0,93). Se incluirmos mais quatro óbitos com lítio em um dos ensaios que excluímos de acordo com nosso protocolo porque não tinham comorbidade depressiva, a razão de chances foi de 0,70 (0,27 a 1,85). Apenas um estudo relatou suicídios (nenhum contra três); razão de chances 0,13 (0,01 a 1,27).
Que o lítio reduziu a mortalidade total, mas não os suicídios, é o oposto do que se esperaria se o lítio aliviasse os sintomas bipolares, especialmente a mania aguda, mas com danos somáticos. Nossos resultados podem estar relacionados ao fato de que baseamos nossa revisão em relatórios de ensaios publicados. Relatórios de estudos clínicos provavelmente não existem mais, pois o lítio é uma droga muita antiga. Perguntamos à EMA (European Medicines Agency – Agência Europeia de Medicamentos), que respondeu dez meses depois que eles não os tinham.
Os investigadores podem achar que não é importante relatar uma ou duas mortes com lítio, especialmente se acreditam que as mortes não estão relacionadas ao lítio e também porque os psiquiatras acreditam há muitos anos que o lítio salva vidas. Não podemos saber quantas mortes estavam faltando nos 41 ensaios com lítio onde não havia informações sobre óbitos.
A resposta para a pergunta se o lítio diminui o risco de suicídio e mortalidade total é: Não sabemos. Novos ensaios controlados por placebo são necessários com pacientes não tratados e sem nenhum período de adaptação onde todos os pacientes recebem lítio e se tornam estabilizados na droga. A titulação da dose deve ocorrer após a randomização.
Para manter o mascaramento, os valores plasmáticos de lítio devem permanecer ocultos para o médico que trata. Se não houver mascaramento, ou se houver mascaramento inadequado devido aos danos do lítio, o uso de outros tratamentos, por exemplo, drogas para psicose e eletrochoque, pode diferir nos dois grupos.
Os ensaios devem ser muito grandes, uma vez que o suicídio é um evento raro, e devem durar vários anos, pois o resultado pode ser influenciado pela duração do estudo. Se, por exemplo, o lítio reduz os sintomas maníacos, isso pode levar a menos acidentes com desfechos fatais, mas também a uma mortalidade mais alta a longo prazo devido à toxicidade do lítio. Além disso, para obter informações sobre os danos e efeitos clínicos de longo prazo do lítio, os ensaios devem terminar com um longo período de descontinuação, e os pacientes devem ser acompanhados por vários anos após a interrupção da droga ou placebo. Por fim, a análise dos dados e a redação do manuscrito devem ser realizadas em condições de ocultação para reduzir o risco de viés de relato;435 detalhes sobre as causas das mortes devem ser publicados; e todos os dados brutos e anonimizados dos pacientes devem ser disponibilizados gratuitamente para que outros pesquisadores possam verificar por conta própria se concordam com os autores.
O lítio faz mais bem do que mal? Não podemos usar os quatro ensaios que encontramos para responder a essa pergunta. Eles tiveram desfechos altamente subjetivos, como se os pacientes tiveram recaídas ou melhoraram em certa medida, e os ensaios devem ter sido mal mascarados, pois os danos do lítio são pronunciados. Se quisermos saber o que o lítio faz às pessoas, precisamos de grandes ensaios com algo no placebo que cause efeitos adversos, tornando mais difícil quebrar o mascaramento.
Um manual didático observou que o transtorno bipolar causa demência, que pode ser provavelmente prevenida com medicação, incluindo lítio, que possui propriedades neuroprotetoras|18:118|. Outro livro repetiu isso|16:294,16:586| e afirmou que o lítio parecia reduzir ou eliminar totalmente o risco de demência.16:294 Um terceiro alegou que estudos mais recentes indicam que o lítio tem um efeito protetor sobre as células cerebrais em pacientes bipolares|17:662|.
Não havia documentação para esse pensamento otimista.
Um livro afirmou que o efeito do lítio na mania aguda era certo|18:115|. Mas o que significa ter um efeito na mania aguda? Há uma revisão Cochrane sobre isso, que incluiu 36 ensaios.436 É um documento de 300 páginas, do tamanho de um livro, e há 390 análises. Isso é ciência Cochrane em seu pior estado. Considerando quão pouco confiáveis são os ensaios com drogas psiquiátricas e quão comum é o relato seletivo, isso é exagerado.
O lítio foi mais eficaz do que o placebo em induzir uma resposta, razão de chances 2,13 (1,73 a 2,63), mas foi menos eficaz do que a olanzapina, razão de chances 0,44 (0,20 a 0,94) e a risperidona, diferença média de 7,28 (5,22 a 9,34). A resposta é um resultado muito subjetivo e tendencioso em ensaios que não são adequadamente mascarados, e ser menos eficaz do que os tranquilizantes maiores, que não têm efeitos clinicamente relevantes na psicose, não é uma conclusão convincente.
Os autores da Cochrane protegeram o grupo psiquiátrico ao propagar a tolice que eu desmistifiquei anteriormente neste livro. Eles escreveram que o lítio é um agente neuroprotetor no cérebro que reduz a morte celular e aumenta o crescimento neuronal; que estudos de imagem funcional mostraram que pessoas tratadas com lítio têm um aumento global na matéria cinzenta, especialmente concentrada no córtex pré-frontal, amígdala e hipocampo, o que é importante porque o transtorno bipolar pode ser uma condição neurodegenerativa. Eles também afirmaram que o lítio reduz o risco de suicídio.
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