É hora de se abandonar a busca pelas bases genéticas da depressão

As alegações de bases genéticas da depressão não são apoiadas e provavelmente se baseiam em má ciência, segundo uma nova pesquisa.

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Um novo estudo rigoroso, publicado no American Journal of Psychiatry , analisou de perto 18 genes candidatos, supostamente a base genética da depressão. Apesar das alegações que vem sendo feitas de que esses polimorfismos genéticos podem servir como biomarcadores confiáveis, adequados para identificar o desenvolvimento posterior de “Transtorno Depressivo Maior”, os resultados desse recente estudo não encontraram nenhum suporte para essa associação. Com base nessas descobertas, a equipe de pesquisa, liderada por Richard Border e Dr. Matthew Keller no Colorado, pede ao campo que seja abandonada a ideia de que a depressão é genética.

“De acordo com as recentes recomendações do Grupo de Trabalho sobre Genôma do Instituto Nacional de Saúde Mental, nós concluímos que é hora para que as pesquisas sobre depressão abandonem as históricas hipóteses de genes candidatos e de que haja alguma interação gene e ambiente”.

Os pesquisadores afirmam que dados anteriores que apoiam a associação provavelmente representem resultados falso-positivos:

“Os resultados sugerem que as hipóteses iniciais sobre os genes candidatos à depressão estavam incorretas e que o grande número de associações relatadas na literatura sobre genes candidatos à depressão provavelmente é de falso-positivos”.

Os pesquisadores estão se referindo aqui a numerosos estudos que relataram a promessa de haver biomarcadores genéticos da depressão. Para explorar essa associação, pesquisas anteriores examinaram os efeitos diretos de mutações genéticas, a interação entre mutações genéticas e estressores ambientais, e os efeitos de diferentes tipos de mutações dentro dos mesmos genes candidatos.

No entanto, esses estudos anteriores apresentaram tamanhos amostrais pequenos e foram insuficientes. Por conseguinte, apesar de seus resultados indicarem uma associação entre variações genéticas e depressão, essa relação pode ser um resultado falso positivo.

Muitos pesquisadores que são céticos sobre essa associação têm questionado a validade dessas descobertas anteriores de marcadores genéticos para a depressão. Há várias razões para isso. Primeiramente, a equipe de pesquisadores aponta para o problema significativo colocado em se desenhar pesquisas com baixo poder de investigação, particularmente no contexto da abordagem de pesquisa específica usada para identificar mutações em todo o genoma.

“Levando-se em consideração os pequenos tamanhos das amostra que são tipicamente empregadas, a pesquisa de genes-candidatos provavelmente tem sido severamente fraca. Isso, por sua vez, pode sugerir que a taxa de descoberta falsa para muitos dos relatos positivos na literatura de genes-candidatos seja alta ”, escrevem os pesquisadores.

“Consistente com essa possibilidade, estudos de associação genética direcionados e bem guarnecidas com dados sobre depressão e outros fenótipos psiquiátricos, feitos em grandes amostras, não têm dado suporte algum a essas hipóteses de genes-candidatos.”

Em segundo lugar, os pesquisadores expressaram preocupações com relação a projetos com “métodos analíticos incorretos e controle inadequado”. Terceiro, a utilidade clínica da identificação de mutações genéticas individuais não é em nada clara. Os autores questionam a aplicação de alegações de que mutações genéticas, bem como que a interação de mutações genéticas com estressores ambientais pensados ​​enquanto indutores do início tardio de sintomas depressivos, que possam moldar construtivamente intervenções clínicas.

Finalmente, e mais importante, Border e coautores relatam que tem havido um viés significativo de publicações nesse corpo de literatura, o que é especialmente evidenciado por uma revisão de todas as interações entre gene e interações gene-ambiente entre os anos de 2000 e 2009.

Para investigar adequadamente os genes-candidatos comumente estudados e a sua associação hipotética com depressão, Border e equipe empregaram métodos de pesquisa rigorosos. Eles escrevem:

“O presente estudo é a investigação mais abrangente e bem alimentada sobre o histórico candidato que é o polimorfismo, e sobre as hipóteses de haverem genes-candidatos para a depressão, do que foi feito até o momento.”

Eles identificaram 18 candidatos a genes comumente estudados, que apareceram em periódicos revisados ​​por pares, com alegações de sua associação com a depressão. Eles adotaram uma abordagem abrangente e aprofundada, que incluiu investigar as mutações genéticas e a maneira como elas poderiam interagir com os estressores ambientais. Um exemplo de um estressor ambiental é a exposição de alguém a eventos traumáticos, explicam eles.

Além disso, Border e colegas empregaram um limiar tolerante para o ponto de corte para determinar a associação e incluíram uma gama mais ampla de diagnósticos que se enquadrariam na conceituação da depressão, incluindo “depressão ao longo da vida”, depressão “atual” e assim por diante.

Eles procuraram examinar se “os grandes conjuntos de dados da era de dados obtidos do genoma completo suportariam quaisquer hipóteses anteriores de genes candidatos à depressão”. E o que encontraram? Eles encontraram poucas evidências de que qualquer efeito observado fosse maior do que o esperado pelo acaso. Ao examinar as mutações genéticas, todas, exceto uma, apareceram associadas à depressão, usando seu ‘”limiar tolerante”.

Quer dizer, não foi encontrado suporte algum para a interação entre genes e estressores ambientais para predizer a depressão. Curiosamente, no entanto, todos os estressores ambientais medidos foram significativamente associados à depressão. Por exemplo, a exposição a traumas de infância e a traumas recentes aumentaram notavelmente o risco de depressão.

“Apesar do alto poder estatístico, nenhum dos polimorfismos mais estudados dentro desses genes demonstrou que hajam contribuições substanciais para a responsabilização pela depressão”, escrevem Border e seus colegas pesquisadores. “Não encontramos evidências que apoiem a mediação dos efeitos do polimorfismo para a exposição a eventos traumáticos ou adversidades socioeconômicas. Também encontramos poucas evidências para apoiar contribuições de outros polimorfismos comuns dentro desses genes para a responsabilização pela depressão…”

As descobertas deste estudo “estão em total contraste” com a literatura existente sobre esses 18 genes candidatos. O que diferencia esse estudo é o seu rigor metodológico, incluindo um exame minucioso das apresentações da depressão para além de uma conceituação singular da depressão.

“Talvez o mais importante”, escrevem os autores, “ao contrário das metanálises que usam descobertas de genes-candidatos que foram publicadas anteriormente, nossos resultados não podem ser afetados por publicações seletivas ou práticas de relatórios que possam inflar erros do tipo I e levar a representações tendenciosas de evidências para hipóteses de genes candidatos .”

Dadas essas considerações exaustivas feitas com relação aos dados, eles escrevem que “é extremamente improvável que tenhamos deixado de detectar quaisquer associações verdadeiras entre fenótipos de depressão e esses genes-candidatos. A implicação de nosso estudo, portanto, é que os resultados anteriores a respeito do efeito principal positivo ou do efeito de interação para esses 18 genes-candidatos em relação à depressão têm sido falsos positivos. ”

Eles concluem que a depressão pode ser muito mais complicada do que se esperava originalmente.

“Nossos resultados demonstram que os polimorfismos do gene-candidato à depressão histórica não têm efeitos detectáveis ​​nos fenótipos de depressão. Além disso, os próprios genes-candidatos (com a possível exceção do DRD2) não estiveram mais associados a fenótipos de depressão do que os genes escolhidos aleatoriamente ”.

A confiança deles em suas descobertas é apoiada pelo reconhecimento de que evidências semelhantes surgiram de investigações bem-desenvolvidas que examinaram associações entre genes-candidatos e esquizofrenia.

Assim, eles concluem com a sugestão de que a pesquisa abandone a hipótese de que mutações genéticas ou a interação entre genes e ambiente seja relevante para a depressão. Eles escrevem isso no espírito de promover a boa ciência:

“O potencial de autocorreção é uma força essencial do empreendimento científico; é com esse mecanismo em mente que apresentamos essas descobertas ”.

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Border, R., Johnson, E. C., Evans, L. M., Smolen, A., Berley, N., Sullivan, P. F., & Keller, M. C. (2019). No Support for Historical Candidate Gene or Candidate Gene-by-Interaction Hypotheses for Major Depression Across Multiple Large Samples. American Journal of Psychiatry, appi-ajp. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2018.18070881

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