Investigadores: É tempo de parar de recomendar antidepressivos para a depressão

Os investigadores analisam uma nova síntese das provas existentes e concluem que os danos dos antidepressivos são superiores a quaisquer benefícios.

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A nível mundial, a depressão continua a ser uma das doenças mais amplamente diagnosticadas, e a primeira linha de tratamento em muitos países é a dos medicamentos antidepressivos. Embora os primeiros relatórios mostrassem ser promissores, as provas emergentes ao longo dos últimos anos têm levantado enormes dúvidas. Estas evidências têm questionado tanto a eficácia destes medicamentos como os efeitos adversos a eles associados.

Uma revisão de 2019 sintetizando as provas sobre antidepressivos foi publicada em BMJ Evidence-Based Medicine. Foi realizada pelos investigadores Janus Jakobsen e Christian Gluud do Hospital Universitário de Copenhague e Irving Kirsch da Harvard Medical School.

Os investigadores afirmam que embora os antidepressivos apresentem diferenças estatisticamente significativas quando comparados com placebo, o efeito em si é tão pequeno que não tem qualquer significado clínico. Dado que os efeitos adversos dos antidepressivos são graves e generalizados, a sua utilização deve ser restringida até se saber mais sobre eles.

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Os antidepressivos, uma vez aclamados como o tratamento definitivo da depressão, sofreram golpes significativos na sua reputação. Recentemente, uma mudança nas diretrizes do NICE (National Institute for Health and Care Excellence) do Reino Unido, seguida do reconhecimento dos seus danos duradouros pela antiga presidente do Royal College of Psychiatrists, trouxe os seus riscos para o centro das atenções.

Novas revisões notaram que os efeitos de retirada dos antidepressivos podem durar mais de um ano. Um estudo recente concluiu que quando os antidepressivos ineficazes são aumentados por antipsicóticos, as taxas de mortalidade precoce aumentam em 45%. Outros investigadores apontaram a corrupção desenfreada da indústria em ensaios clínicos de antidepressivos.

Nesta síntese de evidências, os conhecidos investigadores notam que o uso de antidepressivos tem aumentado exponencialmente em todo o mundo, e mais de 60% das pessoas os tomam há mais de 2 anos.

Os investigadores começam por rever o significado estatístico nos ensaios com antidepressivos. Aqui analisam o uso da popular Escala de Classificação da Depressão Hamilton (HDRS). Num ensaio clínico, se um medicamento é eficaz ou não para a depressão é frequentemente medido pelos pontos médios de queda nesta escala; é suposto representar uma queda na gravidade dos sintomas da depressão.

No entanto, a escala está atolada em numerosas controvérsias. Anteriormente, uma queda de 3 pontos na escala era considerada clinicamente significativa; isto foi exposto no website NICE, mas desde então foi removida devido a numerosas críticas. Apesar disso, muitos estudos continuam a utilizar esta referência para sugerir que uma droga está a funcionar. Alguns estudos mostram que uma mudança tão pequena na escala HDRS não produz qualquer alteração na condição da pessoa e é indetectável na prática clínica. Outros têm argumentado que é necessária uma alteração de 7 pontos para que qualquer melhoria clínica possa ser identificada.

Outro problema é que os ensaios dividem frequentemente a escala de 52 pontos em dois binários: as pessoas que apresentam uma melhoria superior a 50% em relação ao HDRS são chamadas respondentes aos medicamentos e as que se encontram abaixo dessa escala como não respondentes. Esta é uma divisão arbitrária que ofusca realidades complexas. Por exemplo, uma pessoa que mostra uma mudança de 49% é chamada de não-respondente, enquanto 51% é considerada como tendo respondido à droga. A mera diferença de 2% coloca-os em categorias completamente diferentes. Ao mesmo tempo, coloca pessoas com uma pontuação de 0% de mudança e 49% na mesma categoria. Os investigadores escrevem:

“Assim, ao avaliar tais resultados dicotomizados, há um risco considerável de sobrestimar o benefício, mas há também o risco de não se detectar um efeito ‘verdadeiro’. Assim, resultados dicotomizados, tais como ‘resposta’ ou ‘remissão’, não devem ser utilizados para avaliar o significado estatístico ou clínico e devem ser interpretados com cautela”. 

Os investigadores observam que várias revisões recentes de estudos com antidepressivos mostraram que os medicamentos têm pequenos efeitos estatisticamente significativos em comparação com o placebo. Ao mesmo tempo, a maioria destas revisões são não sistemáticas (de acordo com a lista de verificação do PRISMA) e são assim consideradas menos rigorosas do que as análises sistemáticas. Os investigadores avaliaram duas análises recentes.

Primeiro, em 2017, os autores desta síntese realizaram uma revisão sistemática das provas relativas aos antidepressivos. Verificaram que embora a diferença entre antidepressivos e placebo fosse estatisticamente significativa, o tamanho do efeito (1,94 pontos HDRS) era demasiado baixo para significância clínica (3 HDRS que foi o anterior critério NICE) e muito inferior à “melhoria mínima” (7 HDRS).

Por outras palavras, a magnitude da diferença entre antidepressivos e placebo era demasiado pequena para ganhar importância. Para efeitos a longo prazo, o tamanho era ainda menor. Além disso, os efeitos adversos medidos e as probabilidades de enviesamento em muitos destes ensaios eram ambos elevados.

A segunda revisão foi publicada no The Lancet em 2018. Mediu apenas resultados a curto prazo e, de forma semelhante, encontrou resultados estatisticamente significativos para os antidepressivos, mas também um tamanho de efeito realmente baixo. Os investigadores relatam que apenas 18% dos ensaios nessa revisão estavam em baixo risco de enviesamento.

Os investigadores escrevem que um dos maiores problemas com as provas existentes, para além do reduzido tamanho dos efeitos, é a elevada probabilidade de enviesamento nos ensaios. Por exemplo, a revisão do Lancet também incluiu ensaios cabeça a cabeça, que são especialmente vulneráveis ao patrocínio da indústria.

Além disso, sabemos agora que os pacientes podem se dividir às cegas num ensaio, porque os efeitos adversos dos antidepressivos os incitam ao fato de não estarem a receber um placebo. Assim, mesmo o pequeno efeito significativo visto nos rastros pode ser o resultado de um efeito placebo melhorado. Por outras palavras, os participantes quebram a cegueira e começam a sentir-se ótimos por receberem o medicamento real, o que influencia a sua classificação de depressão. Por último, muitos resultados de ensaios não podem ser facilmente generalizados à população em geral, uma vez que incluem apenas um tipo muito específico de paciente.

Por estas razões, mesmo o pequeno efeito estatisticamente significativo pode ser inflado. Por exemplo, um estudo descobriu que se as meta-análises incluíssem um autor a trabalhar para a empresa farmacêutica que fabrica o medicamento, era 22 vezes menos provável “ter declarações negativas sobre o medicamento do que outras meta-análises”. Descobriu também que os ensaios de baixo risco para fins lucrativos não encontraram qualquer efeito estatisticamente significativo para os antidepressivos.

Embora estes resultados levantem dúvidas sobre a eficácia dos ISRSs, os investigadores desta revisão também notam que tanto as reações adversas graves como as não graves têm sido minimizadas. Estas variam desde disfunções sexuais e problemas gastrointestinais a defeitos de nascença para ISRSs, e convulsões, e até a morte em antidepressivos tricíclicos.

Os sintomas de retirada são também graves e duradouros; estes incluem alucinações, sintomas semelhantes a acidentes vasculares cerebrais, distúrbios de pânico, depressão de recaída e ansiedade, entre muitos outros. Alguns têm insistido que isto deveria ser chamado de sintomas de abstinência de antidepressivos em vez da síndrome de descontinuação mais evasiva. Muitas vezes, mesmo quando os doentes querem sair dos antidepressivos, estes sintomas dificultam a sua interrupção. Os autores escrevem:

“Os sintomas de abstinência podem também explicar por que razão alguns estudos têm alegadamente demonstrado que o risco de recaída parece ser reduzido se os antidepressivos continuarem em uso em vez de não continuarem. Os sintomas de abstinência podem ser a razão pela qual os doentes que não continuam com os antidepressivos podem fazer pior em comparação com os doentes que continuam com os antidepressivos”.

Os investigadores insistem que, dadas as provas recentes, os determinantes sociais da saúde como o desemprego e a pobreza devem ser abordados como fatores causais da depressão. Além disso, parece que para muitos pacientes a prioridade não é simplesmente uma redução dos sintomas, mas que podem participar em atividades sociais e regressar ao trabalho. Dada a baixa eficácia (efeito clinicamente insignificante), os riscos de danos, e o preconceito da indústria, os pacientes devem ser informados sobre outras opções de tratamento. Os autores escrevem:

“Os antidepressivos não devem ser utilizados para adultos com desordem depressiva grave antes de provas válidas terem demonstrado que os potenciais efeitos benéficos superam os efeitos nocivos”.

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Jakobsen, J.C., Gluud, C., & Kirsch, I. (2019). Should Antidepressants be used for Major Depressive Disorder? BMJ Evidence-Based Medicine, 25(4), 130-136. http://dx.doi.org/10.1136/bmjebm-2019-111238 (Link)