A ARGUMENTAÇÃO CIENTÍFICA CONTRA OS ANTIPSICÓTICOS

– Uma revisão de seus efeitos a longo prazo –

Robert Whitaker

Julho de 2016

(Tradução: Fernando Freitas)

Os direitos autorais dessa publicação são da Fundação Mad in America e Mad in Brasil. Por favor não distribua sem prévia autorização.

ÍNDICE

Plano de fundo

Introdução

1. A base de evidência para o uso a longo prazo
2. Uma crítica dessa base de evidência

• A argumentação científica contra os antipsicóticos
  1. Os resultados para a esquizofrenia, de 1945 a 1955
  2. A pesquisa de 1955 aos anos 1980

Um paradoxo aparece

A perspectiva clínica

Um estudo retrospectivo

Estudos experimentais, anos 1970

Uma questão é colocada

Um paradoxo explicado

Sumário da pesquisa, 1955 até os anos 1980

1. A pesquisa a partir dos anos l980 aos dias atuais

• Estudos interculturais
• Estudos com ressonância magnética
• Modelos animais de psicoses
• Estudo longitudinal de Harrow
• Estudo randomizado de Wunderink
• Estudo de adesão à medicação na Austrália

Uma hipótese confirmada

1. Sumário da argumentação científica contra os antipsicóticos
2. Prova de princípio
3. Respondendo às críticas
4. Conclusão

Plano de fundo

Em Anatomia de uma Epidemia, publicado em português pela Editora Fiocruz, eu procurei dar substância à “base de evidências” para o uso a longo prazo das principais classes de medicamentos psiquiátricos: antipsicóticos, antidepressivos, benzodiazipínicos e estimulantes. Uma edição atualizada desse livro foi publicada em 2015.

A presente publicação feita pela Fundação Mad in America está destinada a apresentar uma revisão sucinta do que a ciência diz sobre os efeitos a longo prazo dos antipsicóticos. Essas drogas reduzem os sintomas psicóticos ao longo do tempo? Melhoram os resultados funcionais? A nossa esperança é que essa revisão informe a discussão em nossa sociedade a respeito dessas drogas e se o seu uso necessita de ser repensado.

Uma apresentação em slides de boa parte da informação que compõe este artigo pode ser encontrada aqui. Uma apresentação em vídeo pode ser vista em duas partes: parte 1 e parte 2.

Uma visão global

É importante que os leitores vejam que esta revisão que está sendo aqui apresentada procede de um modo lógico e sistemático. O artigo está organizado em quatro partes.

1. Uma apresentação das evidências citadas pela psiquiatria enquanto instituição para o uso em longo prazo de antipsicóticos.
2. Uma crítica dessa base de evidências.
3. Uma revisão da pesquisa sobre os efeitos a longo prazo dos antipsicóticos. Essa pesquisa está dividida em dois períodos: de 1945 até o começo dos anos 1980, e do começo dos anos 1980 até hoje.
4. Uma resposta às críticas ao argumento empregado neste artigo.

Por ser a uma revisão das evidências, o artigo não desafia o “modelo médico’ da psiquiatria acerca da esquizofrenia enquanto uma “doença”. Essa concepção tem modelado a pesquisa da psiquiatria sobre antipsicóticos há 60 anos, e, dado que a esquizofrenia e outros transtornos psicóticos são vistos sob essa luz, a primeira medida da eficácia de uma droga é se esta pode diminuir os sintomas dessa doença, isto é, diminuir os sintomas psicóticos. Esta revisão pode ser dita como sendo a formulação da seguinte questão: se a esquizofrenia é conceituada como uma doença, o que a pesquisa mostra a respeito de como as drogas alteram a trajetória a longo prazo dessa doença?

As citações estão publicadas no final do artigo. Além disso, nós criamos uma página da web com links aos resumos dos artigos ou com links aos PDFs dos artigos publicados.

1. A “base de evidências” para o uso em longo prazo de antipsicóticos

Clorpromazina, a droga que é hoje lembrada como o primeiro “antipsicótico”, foi introduzida na medicina asilar em 1955. Outros antipsicóticos foram logo introduzidos, e uma vez que os psiquiatras começaram a prescrever essas drogas eles necessitaram responder a essa questão: Por quanto tempo deveriam manter seus pacientes com esses medicamentos?

Isso fez com que os pesquisadores passassem a realizar “estudos sobre recaída”. Um grupo de pacientes deveria deixar de tomar antipsicóticos e outro grupo mantido com a droga. Com grande regularidade passou-se a constatar que o grupo dos que haviam interrompido a droga apresentava taxas de recaída mais elevadas. Isso foi visto como evidência de que os medicamentos reduziam o risco de que a “doença” retornasse, e que, por conseguinte, eles produziam benefícios em longo prazo.

Em 2012, em um artigo para o Cochrane Collaboration, Leucht forneceu uma revisão dessa linha de pesquisa. Ele identificou 65 estudos de recaída que haviam sido realizados de 1959 a 2011.[1] A média de idade dos 6.493 pacientes nos 65 estudos foi de 40.8 anos; a média da duração da doença foi de 13.6 anos. Mais do que a metade dos estudos foram feitos em pacientes hospitalizados, e em 54 dos 65 estudos a medicação antipsicótica havia sido interrompida abruptamente.

No final de três meses, a taxa de recaída foi 12% para o grupo mantido com droga versus 37% para o grupo com a droga interrompida. No final de um ano, a taxa de recaída foi de 27% para o grupo mantido com droga versus 64% para os pacientes sem droga. Essa meta-análise, Leucht concluiu, “claramente demonstrava a superioridade das drogas antipsicóticas comparada ao placebo na prevenção de recaída”.

Para além dos estudos de recaída, a psiquiatria enquanto instituição tem poucas pesquisas que apontem evidências de que a droga produza um benefício a longo prazo. Em estudos recentes, em resposta ao Anatomy of an Epidemic, um punhado de psiquiatras acadêmicos tem apontado para um estudo longitudinal que foi feito na China como que apresentando alguma evidência de que as drogas melhoram os resultados a longo prazo. Esse estudo será discutido na Parte IV deste artigo. Mas são os estudos de recaída que a psiquiatria, enquanto instituição, tem citado como sua “base de evidências” para uso a longo prazo de antipsicóticos.

1. Uma crítica à “Base de Evidências” da Psiquiatria

Há vários problemas que podem ser identificados na literatura da recaída (uma revisão em profundidade do estudo de Leucht e suas limitações pode ser encontrada aqui). Mas para os propósitos da questão mais ampla que está sendo investigada neste artigo, que é o efeito dos antipsicóticos nos resultados em longo prazo, as lacunas dos estudos sobre a retirada das drogas podem facilmente serem assim resumidas.

1) A alta taxa de recaída para pacientes tratados com “placebos” nesses estudos pode ser, em grande parte, um efeito da interrupção do tratamento medicamentoso, o que é oposto do “retorno da doença” como é dito. Os estudos em sua maioria foram realizados em pacientes mais idosos, crônicos; mais do que a metade deles foram com pacientes hospitalizados; e em 80% dos estudos a droga foi abruptamente interrompida. Essa linha de pesquisa revela um excessivo risco de “recaída” – que, no entanto, pode ser definido – para um período de tempo que se segue à interrupção da droga.

De fato, como pode ser visto nos dados de Leucht (abaixo), a maior parte do excesso de risco ocorre durante os três primeiros meses, quando os efeitos da interrupção da droga se espera que sejam particularmente problemáticos. Após esse período, a taxa de recaída em curso no grupo em que houve interrupção da droga é apenas levemente maior do que aquela dos pacientes mantidos com a droga. Não obstante, como as histórias dos usuários que interrompem o uso de antipsicóticos irão confirmar, os pacientes podem experimentar por muitos meses sintomas típicos de abstinência de drogas, o que significa que esse fator de confusão continua após a marca dos três meses.

Como resultado, a partir dessa pesquisa se pode conhecer o quanto o risco de recaída com a interrupção da droga é devido ao efeito de interrupção, e o quanto isso pode ser visto corretamente enquanto um “retorno da doença”. Essa incerteza torna impossível se tirar conclusões desses estudos sobre os efeitos protetores de longo prazo dos antipsicóticos contra a recaída.

2). Os estudos de recaída não fornecem nenhum dado significativo a respeito dos resultados funcionais a longo prazo. Os pacientes medicados estão trabalhando? Eles têm vida social decente? Quão saudáveis eles se encontram? Nos estudos realizados em pacientes hospitalizados, apenas 5% dos pacientes mantidos com droga melhoraram a tal ponto a poderem ter tido alta. A partir dessa literatura sobre recaída, os dados sobre “qualidade de vida” foram “pobres”. Por sua vez, os dados sobre desemprego foram “muito pobres”, e não houveram dados em absoluto sobre “satisfação com o tratamento”.

3) Os estudos sobre recaída não fornecem qualquer insight para a seguinte questão crítica: Como o espectro dos resultados vistos em pacientes medicados hoje é comparado com os resultados do curso “natural” da esquizofrenia? Se pacientes assim diagnosticados nunca houvessem sido postos em tratamento medicamentoso, mas tratados com atenção psicossocial, como seriam seus resultados em longo prazo? É essa a parte mais importante do que diz respeito a eficácia potencial de uma terapia medicamentosa: ela melhora o espectro natural de resultados?

Essas limitações da literatura sobre recaída são bem reconhecidas por muitos pesquisadores psiquiatras. Em essência, os estudos sobre recaída fornecem uma racionalidade para os clínicos prescreverem antipsicóticos sobre uma base contínua, na medida em que pode haver um alto risco de recaída ao ser interrompido o uso das drogas, mas eles não fornecem evidências sobre se essa prática melhora os resultados a longo prazo para os seus pacientes.

Em 2002, Emmanuel Stip, um professor de psiquiatria da Universidade de Montreal, resumiu da seguinte forma a deficiência da base de evidências da psiquiatria:

“Após cinquenta anos de neurolépticos, somos capazes de responder a seguinte simples questão: são os neurolépticos efetivos no tratamento da esquizofrenia? ” Não há, diz ele, “nenhuma evidência convincente sobre a matéria, quando o ‘longo prazo’ é considerado.”[2]

III. A argumentação científica contra os antipsicóticos

O editorial de Stip pode ser visto como um convite para que se escave ainda mais profundamente a literatura científica. Se os estudos de recaída não dão evidências sobre os méritos a longo prazo dos antipsicóticos, há outros tipos de pesquisa que podem ser achados levando em conta essa questão? E essas pesquisas são consistentes para uma narrativa coerente?

Ao que parece, há uma narrativa de ciência que se desenvolve na literatura médica, abrangendo seis décadas, e que é composta de pesquisa de muitos tipos, fornecendo uma resposta convincente à nossa questão. Em um sentido amplo, essa narrativa é desenvolvida em três partes.

Primeiramente, há o espectro de resultados relatados para pacientes esquizofrênicos em primeiro episódio provenientes da primeira década que antecedeu a introdução da clorpromazina. Esses resultados fornecem uma referência histórica para se avaliar se a nova droga levou a uma notável mudança nos resultados. Em segundo lugar, há uma linha de pesquisa, realizada do final de 1950 ao começo dos anos 1980, que levou a que dois pesquisadores canadenses formulassem como hipótese que os antipsicóticos induzem mudanças biológicas no cérebro piorando os sintomas psicóticos com o passar do tempo. E em terceiro lugar, há pesquisas desde o começo dos anos 1980, que consistem em estudos interculturais, estudos com ressonância magnética, estudos com animais e estudos longitudinais, a fornecerem evidências confirmatórias para essa hipótese, revelando que as medicações estragam os resultados funcionais em longo prazo.

1. Resultados com a Esquizofrenia, 1945-1955

De acordo com a narrativa convencional em psiquiatria, antes da descoberta da clorpromazina, as pessoas diagnosticadas com esquizofrenia eram destinadas a se tornar cronicamente doentes e a estarem confinadas pelo restante de suas vidas em um manicômio. Os resultados naturais para pessoas assim diagnosticadas são sombrios, e, por conseguinte, qualquer tratamento que melhore esse resultado é entendido como útil.

Contudo, uma revisão dos resultados de 1945 a 1955, com pacientes esquizofrênicos em primeiro episódio, revelam uma entendimento bem diferente. Especificamente:

• No Warren State Hospital na Pensilvânia, 62% dos pacientes psicóticos em primeiro episódio, admitidos entre 1946 e 1950, receberam alta em 12 meses. No final dos três anos, 73% viviam fora do hospital.[3]
• No Delaware State Hospital, 85% dos pacientes com esquizofrenia em primeiro episódio, admitidos de 1948 a 1950, receberam alta no período de cinco anos, e em 1 de janeiro de 1956 – seis anos ou mais após a hospitalização inicial – 70% estavam vivendo com sucesso na comunidade.[4]
• No Hillside Hospital em Queens, mais do que a metade dos 87 pacientes esquizofrênicos com alta em 1950 nunca tiveram recaída durante os próximos quatro anos.[5]

Há três conclusões a serem tiradas desses dados. A primeira é que a maioria dos pacientes hospitalizados por um primeiro episódio de esquizofrenia de 1945 a 1955 recuperaram-se em 12 meses a tal ponto que puderam receber alta. A segunda é que podia-se esperar que mais do que dois terços dos pacientes em primeiro episódio estariam vivendo na comunidade cinco anos após a hospitalização inicial, e isso em um tempo em que não havia sistema previdenciário para dar suporte financeiro às pessoas incapazes de trabalhar por uma ou por outra razão de saúde mental. A terceira é que apenas um terço dos pacientes em primeiro episódio se tornaria cronicamente doente e incapaz de funcionar fora do manicômio.

Esses eram os resultados para pacientes hospitalizados diagnosticados em um primeiro episódio de esquizofrenia na era pré-antipsicótica. Esse espectro de resultados serve como referência histórica contrastante com a introdução dos antipsicóticos. E dada a narrativa convencional a respeito dos méritos das drogas, nós poderíamos esperar que a chegada da clorpromazina e dos outros antipsicóticos levaria a uma melhoria nesse espectro de resultados, um salto para adiante capturável pela literatura científica. O percentual de pacientes em primeiro episódio que se recuperaram e passaram a poder viver independentemente na comunidade, sem a assistência governamental, o esperado é que tenha aumentado.

1. A pesquisa dos anos 50 aos anos 80

1) Um paradoxo aparece

Em 1961, o Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) realizou o que foi considerado o primeiro estudo bem-controlado de antipsicóticos. Na investigação que foi conduzida em nove hospitais, a 270 pacientes lhes foi dado a clorpromazina ou algum outro fenotiazina (o nome químico para os antipsicóticos da primeira geração), e 74 foram randomizados com placebo. Ao final de seis semanas, os pacientes tratados com drogas tinham uma maior redução dos seus sintomas psicóticos, e, em geral, estavam vivendo melhor do que aqueles tratados com placebo. Essa foi a evidência da eficácia das drogas no curto prazo de uso.[6]

Contudo, muitos dos pacientes do grupo placebo também tiveram melhorias durante seis semanas. A maioria dos pacientes então receberam alta e foram acompanhados por um ano. No final desse período, os investigadores ficaram surpresos ao descobrirem que “os pacientes que receberam tratamento com placebo [no hospital] tinham menos probabilidade de serem rehospitalizados do que aqueles que receberam qualquer um dos três fenotiazipínicos ativos.”[7]

Aqui, nesse primeiro momento na literatura sobre os resultados para os antipsicóticos, há uma sugestão de que estamos diante de um paradoxo: enquanto as drogas apareciam como sendo efetivas em curto prazo, talvez elas tornassem as pessoas mais vulneráveis às psicoses em longo prazo, e, por conseguinte, ao final de um ano, haver mais elevadas taxas de rehospitalização para aqueles pacientes tratados com drogas.

2) A perspectiva dos clínicos

Quando uma nova terapia é introduzida, os médicos têm em sua anterior experiência clínica uma referência para avaliarem os méritos da nova terapia. Eles podem observar uma mudança no curso da “doença” em seus pacientes e avaliar se passaram a viver melhor.

Uma vez que os antipsicóticos passaram a ser regularmente usados, muitos psiquiatras começaram a relatar que seus pacientes estavam melhor do que antes. Mas logo os funcionários e os psiquiatras dos hospitais observaram que seus pacientes com alta estavam a retornar ao hospital em um grande número, um padrão de rehospitalização que eles batizaram de “síndrome da porta giratória”. Além disso, pelo menos alguns psiquiatras se preocuparam com que as recaídas, quando as pessoas estavam em antipsicóticos, eram “maiores em gravidade do que quando as drogas não eram dadas”.[8] Assim como ao mesmo tempo, se os pacientes apresentavam recaídas após abandonarem as medicações, observou Jonathn Cole, diretor do Psychopharmacology Service Center no Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH), seus sintomas psicóticos tendiam a “persistir e intensificar”.[9]

Tudo isso produziu uma sensação de incerteza na psiquiatria. Em geral, os psiquiatras durante os anos 60 e 70 expressavam a sua crença de que as drogas produziam um benefício, de algum tipo, para os seus pacientes. Contudo, ao mesmo tempo, havia uma série de clínicos que se preocupavam com que algo pudesse estar fora da ordem. Nessa narrativa da ciência, as preocupações deles simplesmente diziam respeito a um outro conjunto de informações, quer dizer, representavam uma bandeira amarela de cautela.

3) Um estudo retrospectivo

Com tais preocupações na mente, J. Sanbourne Bockoven e Harry Solomon realizaram um estudo retrospectivo para se avaliar se os resultados melhoraram desde a chegada da clorpromazina. Eles determinaram que 45% dos pacientes psicóticos tratados em 1947 no Boston Psychopathic Hospital com atenção psicossocial não tiveram recaídas nos cinco anos seguintes, e que ao final desse período 76% estavam vivendo na comunidade com êxito. Em contraste, apenas 31% dos pacientes tratados no hospital em 1967 com atenção psicossocial e antipsicóticos permaneceram livres de recaída por cinco anos, e enquanto grupo eram pacientes muito mais “socialmente dependentes” – da previdência e da necessidade de outras formas de suporte.

Bockoven e Solomon miraram para o passado para entenderem e concluírem que os resultados para os pacientes esquizofrênicos tratados com medicamentos ficaram piores do que os resultados da era da pré-droga.“Inesperadamente esses dados sugerem que as drogas psicotrópicas podem ser dispensáveis”, eles escreveram. “O uso extensivo delas no trabalho fora do hospital pode prolongar a dependência social de muitos dos pacientes com alta.”[10]

4) Estudos experimentais nos anos 70

Durante os anos 70, com questões acerca dos méritos dos antipsicóticos pairando no ar, o NIMH patrocinou três estudos desenhados para avaliar os méritos em longo prazo.

1. a) O estudo em Agnews State Hospital

Em um estudo, Maurice Rappaport, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, randomizou em grupos com ou sem drogas 80 jovens do sexo masculino que haviam sido recentemente diagnosticados com esquizofrenia no Agnews State Hospital. Embora os sintomas minguassem mais rapidamente naqueles pacientes tratados com antipsicóticos, ambos grupos permaneceram em média apenas seis semanas no hospital. Rappaport então acompanhou os pacientes por três anos; durante esse período eles puderam escolher se tomariam antipsicóticos. Assim sendo, ao final de três anos, ele terminou com quatro grupos:

1. a) aqueles tratados sem antipsicóticos no hospital, que permaneceram sem      drogas durante o follow-up.
2. b) aqueles tratados sem antipsicóticos no hospital, mas que usaram as drogas no follow-up.
3. c) aqueles tratados com antipsicóticos no hospital, e que ficaram fora das drogas no follow-up.
4. d) aqueles tratados com antipsicóticos no hospital, e que se mantiveram com as drogas durante o follow-up.

No final dos três anos, foi o primeiro grupo – os que nunca haviam sido expostos a antipsicóticos – aquele que teve de longe os melhores resultados. Apenas dois dos 24 pacientes nesse grupo tiveram recaída durante o follow-up de três anos (8%). Em contraste, os pacientes que sem dúvida se saíram pior foram os do último grupo – aqueles com antipsicóticos ao longo do estudo. 73% pacientes desse grupo foram rehospitalizados.

Estudo de Rappaport: Resultados de Três Anos

A partir desses dados, Rappaport e colegas tiraram a conclusão óbvia: “Nossos achados sugerem que a medicação antipsicótica não é o tratamento a ser escolhido, pelo menos para certos pacientes, quando se está interessado na melhoria clínica em longo prazo,” eles escreveram. “Muitos pacientes não-medicados durante a hospitalização mostraram uma maior melhora em longo prazo, menos patologia no follow-up, menor número de rehospitalizações e melhor funcionamento global na comunidade, do que os pacientes a quem foi dado a clorpromazina no hospital.”[11]

Como pode ser visto, a maioria dos pacientes randomizados para o não uso de drogas no hospital foram capazes de se recuperarem e ficaram melhores em longo prazo (24 dos 41 tratados sem medicação no hospital). Esse resultado também fez ecos aos achados da era da pré-droga, quando cerca de 2/3 dos pacientes esquizofrênicos no primeiro episódio estariam vivendo na comunidade cinco anos após a sua hospitalização inicial.

1. b) O projeto Soteria

O experimento de Soteria foi liderado por Loren Mosher, chefe dos estudos sobre esquizofrenia no NIMH (Instituto Nacional de Saúde Mental dos Estados Unidos). Os pacientes diagnosticados com esquizofrenia, ou com alguma variante dela, ou eram tratados convencionalmente com antipsicóticos em um ambiente hospitalar ou enviados a uma casa de estilo vitoriano, conhecida como Soteria, cuja a equipe era formada por pessoas leigas. Em Soteria, os pacientes não eram tratados imediatamente com antipsicóticos (embora, quando necessário fossem dados benzodiazipínicos para ajudá-los a dormir). Os pacientes apenas eram colocados em tratamento com antipsicóticos se, após algumas semanas vivendo na casa Soteria, não conseguissem estar melhores.

Por fim, Mosher abriu duas dessas casas, com um total de 82 pacientes tratados durante o experimento que durou 10 anos. Ao final de seis semanas, os sintomas psicóticos foram reduzidos igualmente nos pacientes de Soteria quanto nos pacientes hospitalizados. Ao final de dois anos, os pacientes de Soteria tiveram “menores indicadores de psicopatologia, menos readmissões (em hospital), e melhor ajustamento global”.[12] Em termos do uso de antipsicóticos por eles durante os dois anos, 42% dos pacientes de Soteria nunca estiveram expostos aos medicamentos, 39% fizeram uso deles temporariamente, e 19% os usaram constantemente.

Mosher e Bola concluiram: “Ao contrário da opinião popular, não é prejudicial mas parece ser vantajoso, o mínimo uso de medicamentos antipsicóticos combinado com uma intervenção psicossocial criteriosamente desenhada para pacientes recentemente identificados com transtorno do espectro da esquizofrenia”.[13]

1. c) O estudo de psicoterapia feito pelo NIMH

O terceiro estudo, este liderado por Willian Carpenter em um espaço de pesquisa clínica do NIMH em Bethesda, Maryland, comparou os resultados de um ano para 27 pacientes esquizofrênicos tratados com psicoterapia e sem antipsicóticos com 22 pacientes tratados com psicoterapia e antipsicóticos. Aqueles tratados sem drogas receberam alta mais cedo, tiveram uma taxa de recaída ligeiramente inferior ao fim de um ano (35% a 45%), e também sofreram de menos depressão, emoções embotadas e movimentos retardados. Tendo em conta os melhores resultados para o grupo não-medicado, Carpenter especulou que talvez os pacientes medicados, devido aos efeitos sedativos das drogas, eram menos capazes para “aprender” com as suas experiências psicóticas, e, por conseguinte, em longo-termo, eram “menos capazes para lidar com os subsequentes estresses da vida”.[14]

Em resumo, três estudos de longo prazo patrocinados pelo NIMH na década de 70 produziram o mesmo produto: os resultados eram melhores nos grupos experimentais em que os antipsicóticos eram menos usados, ou em absoluto não usados. Os resultados para os pacientes não-medicados também remetiam aos resultados de longo prazo da era de 1945 a 1955, quando 2/3 viviam na comunidade.

5. Uma questão é colocada

Os achados desses estudos apresentaram à psiquiatria resultados enigmáticos. Especificamente:

• Em estudos de seis semanas, as drogas demonstravam serem mais efetivas do que o placebo na derrubada dos sintomas psicóticos.
• Em estudos sobre a interrupção das drogas, os pacientes sem drogas apresentavam taxas de recaída mais elevadas.
• E ainda, em longo prazo, as drogas mostravam que aumentavam a cronicidade dos sintomas psicóticos (taxas de recaída), e pioravam os resultados funcionais.

Em seu artigo de 1977 com o experimento em psicoterapia, Carpenter resumiu o enigma:

“Está fora de questão que, uma vez que os pacientes sejam colocados em medicação, há menos vulnerabilidade para a recaída quando mantidos com neurolépticos. Mas o que há se os pacientes nunca tenham sido tratados com drogas? … Nós levantamos a possibilidade de que a medicação antipsicótica possa tornar alguns pacientes esquizofrênicos mais vulneráveis para uma futura recaída do que seria o caso no curso natural da doença.”

Essa questão apresentou à psiquiatria um momento de verdade. Se os antipsicóticos tornam os pacientes mais vulneráveis à recaída, então que benefício – em longo prazo – eles fornecem? Afinal de contas é do próprio sintoma que supostamente as drogas tratam. Se os antipsicóticos não provêm esse benefício, então restariam apenas danos a serem atribuídos a eles, visto que é bem conhecido que os antipsicóticos causam uma gama diversificada de efeitos colaterais problemáticos.

6) Um paradoxo explicado

No final dos anos 70, dois médicos da McGill University, Guy Chouinard e Barry Jones, apresentaram uma explicação biológica para o por quê os antipsicóticos podem tornar as pessoas mais vulneráveis biologicamente às psicoses. Revelous-se que as drogas estavam induzindo a própria anormalidade biológica considerada como a hipótese da causa principal da esquizofrenia. A pesquisa com a hipótese da dopamina como determinante da esquizofrenia chegou a uma conclusão surpreendente.

Nos anos 60, os pesquisadores descobriram que a clorpromazina e outros antipsicóticos bloqueiam os receptores da dopamian no cérebro. Em particular, em uma dose terapêutica, eles bloqueim 70% a 90% dos receptores D2 (um subtipo de receptor de dopamina).[15] [16] Esse bloqueio frustra a atividade nas vias de transmissão da dopamina no cérebro, o que torna os pacientes letárgicos e com frequência provoca neles sintomas parkinsonianos. Ele também foi pensado como sendo o mecanismo que reduz os sintomas psicóticos.

Uma vez os pesquisadores fizeram tal descoberta, eles colocaram como hipótese que talvez a esquizofrenia e outros transtornos psicóticos eram devidos a uma demasiada atividade da dopamina no cérebro, e por conseguinte que as drogas – ao bloquearem tal atividade – estariam ajudando a normalizá-lo. Eles observaram que as anfetaminas, que aumentam a atividade dopamínica, podiam induzir psicoses, e isso era visto como uma evidência adicional a dar suporte à hipótese.

Havendo desenvolvido essa teoria, os pesquisadores então necessitaram de avaliar se isso era verdadeiro. As pessoas diagnosticadas com esquizofrenia têm sistemas dopamínicos superativados? Haviam dois modos que assim o seja.

A transmissão das mensagens neuronais no cérebro ocorre desse modo: um neurônio présináptico libera uma “mensagem química’- como a dopamina, a serotonina ou diversos outros neurotransmissores – na abertura minúscula entre os neurônios, que é conhecida como fenda sináptica. O neurotransmissor se liga aos receptores no neurônio receptor, que é conhecido como neurônio pós-sináptico. No caso da dopamina, isso faz com que o segundo neurônio entre em ação. O mensageiro químico deve então ser removido da fenda sináptica, e isso é feito de duas maneiras: ou ele é levado de volta para o neurônio pré-sináptico e estocado para um novo uso, ou uma enzima metaboliza-o e os metabólitos são descartados como lixo (com esses metabólitos mostrando-se no fluido cerebroespinal).

Assim que os pesquisadores levantaram a teoria da hiperatividade dopamínica da esquizofrenia, o primeiro pensamento deles foi que talvez os neurônios pré-sinápticos estavam liberando demasiadamente dopamina na fenda sináptica. Para investigar essa possibilidade, eles mediram os níveis de metabólitos dopamínicos no fluido cerebroespinal dos pacientes esquizofrênicos, e descobriram que, antes de haverem sido medicados, seus níveis eram normais. Contudo, após haverem sido postos com antipsicóticos, os metabólitos dopamínicos deles aumentaram a níveis anormais, no mínimo em um curto período de tempo. [17] [18] [19]

Essa descoberta levou a que pesquisadores construissem um novo entendimento de como o cérebro respondia ao bloqueio dos receptores de dopamina produzido pelas drogas. A droga agia como um freio na transmissão dopamínica, e, como resposta compensatória, na tentativa de manter o funcionamento normal das suas trilhas dopaminérgicas, os neurônios pré-sinápticos aumentavam a saída da dopamina. Essa resposta compensatória parecia demorar mais ou menos quatro semanas, e então parecia declinar.

Nesse ponto, os pesquisadores voltaram a sua atenção para a mensuração da densidade dos receptores dopamínicos nos neurônios pós-sinápticos em pacientes esquizofrênicos. Talvez fosse essa a patologia – um número anormalmente elevado de receptores dopamínicos – o que levava à psicose. Com autópsia, eles descobriram que os pacientes esquizofrênicos de fato tinham um número de tais receptores anormalmente elevado. Isso acarretaria um sistema dopamínico hiperativo.[20] Porém uma vez mais, a mesma questão surgiu: era isso uma anormalidade devida à doença, ou uma reação compensatória à droga? Pesquisadores subsequentemente determinaram ser uma reação compensatória aos medicamentos. [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] A droga, eles disseram, causou uma “hiper-regulação” dos receptores.

O gráfico abaixo ilustra esse processo:

 

Esse entendimento dos efeitos dos antipsicóticos no cérebro passou a ficar claro no final da década de 70, e a conclusão a ser tirada disso é: as drogas é que causavam as próprias anormalidades – um aumento na liberação da dopamina e um aumento na densidade dos receptores D2 – o que era a hipótese da principal causa dos sintomas psicóticos. A primeira resposta compensatória parecia haver se esgotado depois de algum tempo, mas os pesquisadores chegaram a entendimento de que a segunda – o aumento dos receptores de dopamina – persistia.

Em um conjunto de artigos no final dos anos 70 e começo da década de 80, Chouinard e Jones argumentaram que essa supersensibilidade dopamínica induzida pela droga teria esses três efeitos:[28] [29]

• Quando os pacientes tentavam abandonar os medicamentos, eles passavam a estar em um risco crescente de recaída.
• Ao longo do tempo, essa mudança biológica podia aumentar a frequência dos sintomas psicóticos, no mínimo em alguns pacientes. Podia-se dizer que esses pacientes haviam desenvolvido uma “psicose tardia”.
• Quando a psicose tardia era desenvolvida, isso levava a um aumento na gravidade dos sintomas psicóticos.

Havendo apresentado essa hipótese, Chouinard e Jones realizaram um estudo com 216 pacientes que em média haviam tomado antipsicóticos por dez anos. Eles descobriram que 30% deles haviam desenvolvido psicose tardia.[30] “Quando ela se instala”, eles escreveram, “a doença aparece pior” do que nunca antes. “Novos sintomas esquizofrênicos ou sintomas originais de muito maior gravidade aparecerão.”[31]

7) Um resumo da pesquisa de 1950 até os anos 1980

Como pode ser visto nesta breve revisão, estudos sobre antipsicóticos durante esse período em última análise levaram a essa inquietante conclusão: as drogas estavam aumentando a cronicidade dos sintomas psicóticos e prejudicando os resultados funcionais. O que explicaria o aumento da taxa de rehospitalização no fim de um ano no estudo feito pelo NIMH em nove hospitais; o que explicaria igualmente o por quê dos clínicos começarem logo cedo a dizer haver algo como “síndrome da porta giratória”; assim como explicaria os resultados no estudo retrospectivo de Bockoven; e, não menos ainda, o que explicaria os resultados dos três estudos experimentais conduzidos na década de 1970. Todos esses resultados apareceram como sendo paradoxais, até que as pesquisas sobre os efeitos biológicos das drogas passaram a revelar que elas induziam uma supersensitividade à dopamina, o que poderia fazer com que os pacientes se tornassem mais vulneráveis biologicamente às psicoses.

Esse entendimento também revelou que os estudos sobre recaída estavam medindo o risco de recaída em pacientes cujos cérebros haviam sido mudados pelas drogas, e de forma tal que os tornavam mais propensos aos sintomas psicóticos. Esse entendimento revelou como essa linha de investigação estava levando a psiquiatria a se perder.

1. Pesquisa desde os anos 80 até aos dias atuais

De muitas maneiras, os primeiros trinta anos de pesquisa produziram um registro de boa ciência. Os vários estudos produziram resultados inesperados, que eram desconfortáveis para a psiquiatria considerar, e os pesquisadores passaram a juntar uma explicação biológica com os pobres resultados. Os investigadores seguiram uma trilha de ciência para um final surpreendente.

Mas essa era uma explicação que punha em perigo a própria narrativa da psiquiatria, que era que os antipsicóticos haviam dado início a uma revolução psicofarmacológica, representando um grande avanço para a assistência psiquiátrica. Ciência e necessidades institucionais estavam em conflito, e foram essas últimas as que venceram. Ao invés de reduzir o uso de antipsicóticos, o campo psiquiátrico deixou de lado essa preocupação com a supersensibilidade dopamínica induzida pelas drogas, passando a focalizar os estudos sobre a recaída enquanto a evidência privilegiada. Essa foi a linha de pesquisa que mostrou   que as suas drogas funcionavam.

Isso leva a uma nova questão hoje em dia. Ao se fazer a revisão da literatura dos anos 80 para os dias de hoje, ela fornece evidências que confirmem a hipótese da supersensibilidade à dopamina desenvolvida por Chouinard e Jones? Ou colocando a questão de uma outra maneira, a pesquisa desde a década de 80 fornece evidências de que os antipsicóticos aumentam os sintomas psicóticos e impactam negativamente no funcionamento das pessoas em longo prazo, ou, inversamente, a pesquisa mostra que os antipsicóticos proporcionam um benefício nesses domínios?

Há pesquisa de muitos tipos que, em seu conjunto, fornecem uma resposta a essa questão.

1. Estudos interculturais

Em 1969, a Organização Mundial da Saúde (OMS) lançou um estudo que comparou resultados com esquizofrenia em três países em desenvolvimento, Índia, Nigéria e Colombia, com os resultados nos Estados Unidos e em cinco outros países desenvolvidos. Ao final de cinco anos, os resultados foram muito melhores para os pacientes dos países em desenvolvimento.[32]

Esses resultados surpreenderam os investigadores da OMS, os quais lutaram para explicar a razão para essa disparidade nos resultados. A OMS lançou um segundo estudo, com dois anos de duração, e desta vez os pesquisadores decidiram medir o uso de antipsicóticos. A hipótese dos pesquisadores era que talvez os pacientes em países em desenvolvimento aceitassem mais ser medicados, e essa seria a razão para os seus melhores resultados.

Os resultados do segundo estudo foram mais do mesmo. No final de dois anos, aproximadamente dois terços dos pacientes nos países em desenvolvimento tiveram bons resultados, e um pouco mais que um terço havia se tornado cronicamente doente. Nos países ricos, apenas 37 % dos pacientes tiveram bons resultados, e 59 % se tornaram cronicamente doentes. “As descobertas de um melhor resultado nos países em desenvolvimento foram confirmadas,” os cientistas da OMS escreveram. “Viver em um país desenvolvido era um forte preditor para não se alcançar uma completa recuperação.” [33]

Não obstante, a hipótese da medicação não obteve sucesso. Nos países em desenvolvimento, os pesquisadores relataram que apenas 16% dos pacientes regularmente tomavam antipsicóticos, versus 61% dos pacientes das nações desenvolvidas. Os melhores resultados foram na Índia e na Nigéria, onde o uso de medicação era o mais baixo, e o pior foi em Moscou, onde havia o mais elevado uso de medicação e a maior percentagem de pacientes a se tornar cronicamente doentes.[34]

Em 1997, os investigadores da OMS entrevistaram os pacientes em dois estudos, uma vez mais. Após quinze anos, o “resultado diferencial” foi mantido para “o estado clínico em geral, sintomalogia, incapacidade e funcionamento social”. Nos países em desenvolvimento, 53% dos pacientes esquizofrênicos eram não mais “psicóticos”, e 73% estavam empregados.[35]

Os pesquisadores não relataram sobre o uso de medicação nesse estudo de follow-up. Mas a conecção estava clara: nos países onde poucas pessoas haviam estado regularmente mantidas com antipsicóticos (16%), os resultados de longo prazo eram muito melhores do que nos países onde o uso contínuo de medicamentos era o padrão da assistência psiquiátrica.

Esse é um resultado consistente com a descoberta que, em longo prazo, os medicamentos aumentam a cronicidade dos transtornos psicóticos e prejudicam o funcionamento.

2. Estudos com ressonância magnética

O advento da tecnologia da ressonância magnética nos anos 90 possibilitou que os pesquisadores passassem a estudar as mudanças de volume no cérebro em pacientes diagnostiscados com esquizofrenia e com outros transtornos psicóticos, a respeito de mudanças ao longo do tempo. Ao final da década de 90, investigadores relataram que os antipsicóticos causavam inchaços nas estruturas dos gânglios de base e no tâlamo, assim como o encolhimento dos lobos frontais, com mudanças nos volumes do cérebro “relacionadas com as doses”. [36] [37] [38] Então, em 1998, Raquel Gur, da Universidade de Pennsylvania, relatou que o inchaço dos gânglios basais e do tâlamo estava “associado com a maior gravidade tanto dos sintomas negativos quanto dos positivos”.[39]

Essas foram notícias desconcertantes: as mudanças do volume do cérebro induzidas pelos antipsicóticos estavam associadas com a piora dos próprios sintomas que as drogas supostamente tratam.

Nancy Andreasen, que era então a editora-chefe do American Journal of Psychiatry, sem demora começou a medir volumes no cérebro em seus resultados de estudo com 500 pacientes. Em 2003, ela relatou que os lobos frontais deles encolhiam com o tempo, e que após cinco anos esse encolhimento estava associado com a piora dos sintomas negativos e com comprometimentos funcionais; e igualmente com uma piora das habilidades cognitivas.[40]

Embora Andreasen inicialmente atribuisse esse encolhimento dos lobos frontais ao processo da doença, em 2011 ela anunciou que os antigos antipsicóticos usados por um longo prazo, assim como os novos antipsicóticos e a clozapina, estavam todos “associados aos menores volumes do tecido cerebral”. Ela descobriu que esse encolhimento do cérebro estava relacionado com a dosagem da dose; quanto mais droga fosse dada à pessoa maior é a associação “com menores volumes da massa cinzenta”. Uma perda no volume da matéria branca era igualmente “mais evidente entre pacientes que recebiam mais tratamento com antipsicótico”. A gravidade da doença e o abuso de substâncias tiveram “mínimos ou nenhum efeitos” nos volumes do cérebro, ela concluiu.[41]

Numerosos estudos passaram a relatar que o antipsicótico induz mudanças nos volumes cerebrais, os quais, conforme o concluído por investigadores alemães, “exercem efeitos adversos sobre a neurocognição, os sintomas negativos e positivos, e no funcionamento psicossocial”.[42]

Os estudos com ressonância magnética falam de um claro processo de iatrogenia. Os antipsicóticos causam mudanças nos volumes cerebrais que estão associados com uma piora de sintomas negativos e positivos, e uma piora no comprometimento funcional.

3. Modelos de psicose em animais

Como parte de suas investigações em esquizofrenia, pesquisadores estudaram em ratos e em outros animais as mudanças no cérebro induzidas por várias drogas – anfetaminas, pó de anjo, etc. – que podem provocar delírios e alucinações nos humanos. Philp Seeman, da Universidade de Toronto, também desenvolveu outros métodos – tais como lesões no hipocampo e a “desativação” de certos gens – para a indução de comportamentos semelhantes à psicose em ratos. Em 2005, Seeman relatatou que, embora o dano inicial nesses animais tenham sido totalmente diferente, todos no fim das contas desencadearam um aumento nos receptores D2 que tinham uma “ALTA afinidade” para a dopamina.[43]

O modelo animal forneceu um novo entendimento da possível “biologia” da psicose. Embora os pesquisadores não tenham descoberto que os pacientes esquizofrênicos sofram de sistemas dopamínicos hiperativados, por rotina a pesquisa de Seeman sugeria haver uma mudança transitória na atividade dos receptores D2 durante os períodos dos episódios de psicose aguda. Os receptores D2 pulariam para um “ALTO” estado. Seeman argumentou que é por isso que os antipsicóticos inicialmente funcionam: “Eles bloqueiam os receptores D2, e consequentemente bloqueiam essa atividade HIGH transitória no sistema dopamínico”.

Contudo, Seeman nessa pesquisa também descobriu que se ele desse antipsicóticos aos ratos – incluindo os novos antipsicóticos atípicos – isso acabava por dobrar a densidade de seus receptores D2 “ALTA afinidade”. Com o tempo, as drogas causavam a própria anormalidade biológica que ele havia identificado como sendo a trilha final comum na psicose em seus modelos com animais. Isso, concluiu ele, era o por quê “os antipsicóticos com tanta frequência fracassam” ao longo do tempo de uso.

Para aprofundar esse pensamento, Seeman administrou anfetaminas nos ratos, o que aumentava a sua locomoção (um sintoma nesse modelo animal de psicoses), e então deu a eles tanto haloperidol quanto olanzapina. Mas, com bastante rapidez, a hiperlocomoção dos ratos retornou, evidência de que o antipsicótico havia perdido a sua “eficácia”. E mais ainda, a perda da eficácia estava ligada ao “aumento do número de receptores D2 e à sensibilidade” induzida pelo antipsicótico”, Seeman assim relatou.

Trinta anos após Chouinard e Jones haverem estabelecido a teoria deles da “supersensibilidade à dopamina, Seeman – através da sua pesquisa com animais – chegava à mesma conclusão. Suas descobertas, ele escreveu em 2007, demonstravam “que o tratamento continuado com antipsicóticos e o bloqueio do receptor D2 induzem neuroadaptações que levam ao fracasso do antipsicótico”.[44]

4. O estudo longitudinal de Harrow

No final dos anos 70, Martin Harrow, um psicólogo da Faculdade de Medicina da Universidade de Illinois, junto com o psiquiatra Thomas Jobe, inscreveu 200 pacientes psiquiátricos no que se tornou o melhor estudo de longo prazo prospectivo sobre a esquizofrenia e outros transtornos psicóticos, o que até então nunca havia sido realizado nos Estados Unidos. A idade média dos pacientes era de 22 anos e nove meses; 67% estavam experimentando uma primeira ou segunda hospitalização. Harrow e Jobe acompanharam o grupo de pacientes jovens desde o começo do percurso da doença deles.

Os 200 pacientes foram recrutados de dois hospitais de Chicago. Um era privado e o outro público, na medida em que os pesquisadores queriam se assegurar de que o grupo pesquisdo fosse economicamente diverso. Todos foram tratados convencionalmente com antipsicóticos no hospital e receberam alta. Então, ao longo dos 20 anos seguintes, Harrow e Jobe periodicamente avaliaram o quão bem eles estavam vivendo as suas vidas. Estavam eles sintomáticos? Em recuperação? Empregados? Em cada follow-up – em 2 anos, 4 1/2 anos, 10 anos, 15 anos e 20 anos – eles também avaliaram o uso de medicamentos antipsicóticos pelos pacientes.

No final dos 15 anos, Harrow e Jobe ainda tiveram em seu estudo 145 pacientes do grupo original com 200, o que é uma taxa de retenção extremamente alta. Sessenta e quatro haviam sido diagnosticados com esquizofrenia, e os restantes 81 tiveram transtornos psicóticos menos graves. Entre aqueles diagnosticados com esquizofrenia, 24 interromperam o tratamento com antipsicóticos em um ano ou dois, e pelo menos 15 pacientes desse grupo permaneceram fora das drogas ao longo do follow-up. Aproximadamente a metade daqueles com transtornos psicóticos mais brandos deixaram de tomar antipsicóticos durante o estudo.[45]

Aqui estão os resultados para os pacientes esquizofrênicos, com Harrow relatando os resultados tanto de 15 quanto de 20 anos:

1. Sintomas de Ansiedade

Na marca de dois anos, os sintomas de ansiedade para os medicados e os pacientes não-medicados eram os mesmos. Mas então, próximo aos dois anos e meio, os sintomas de ansiedade haviam diminuído sensivelmente no grupo de não-medicados, e piorado nos pacientes medicados. Essa diferença nos níveis de ansiedade permaneceu ao longo do estudo.[46]

1. Função Cognitiva

Ao longo dos 20 anos, aqueles sem a medicação tiveram melhor função cognitiva.[47]

Sintomas psicóticos

Os pacientes em medicação estiveram muito mais propensos à psicose no 10º ano e 15º ano dos follow-ups.[48]

 

Harrow também relatou sobre a prevalência dos sintomas psicóticos naqueles pacientes que deixaram de tomar antipsicótico no 2º ano e que permaneceram sem drogas ao longo do estudo, comparando-os com aqueles que permaneceram “obedientes à medicação” ao longo dos 20 anos. No final do 2º ano, houve pouca diferença entre os dois grupos; pelo menos 60% eram psicóticos ativamente. Contudo, durante os 30 meses subsequentes os sintomas psicóticos diminuíram acentuadamente no grupo fora de medicação, enquanto que aumentaram no grupo medicado. 86% dos pacientes obedientes ao tratamento com antipsicótico estavam psicóticos no 4 ½ ano do follow-up, comparados aos 21% daqueles que permaneceram fora dos antipsicótico. Essa enorme diferença permaneceu ao longo do estudo.[49]

1. Taxas de recaída

Na mesma linha de investigação, Harrow encontrou que uma vez que os pacientes ficaram estabilizados fora da medicação, eles estiveram propensos a permanecer estáveis por períodos extensos (ou ao longo do estudo), ao passo que mesmo aqueles pacientes que estavam estáveis com o uso da medicação tiveram muito mais elevadas taxas de recaídas subsequentes. Nenhum dos pacientes fora de medicação estabilizados no 7 ½ ano do follow-up teve recaída nos próximos 7 ½ anos.[50]

1. Histórico laboral

Aqueles que não tomaram antipsicóticos ao longo do estudo tiveram muito melhores registros de trabalho do que os pacientes sob medicação. De 70% a 90% dos pacientes não-medicados estavam trabalhando por mais de meio período nos múltiplos follow-ups a começar do 4 ½ ano comparados com cerca dos 25% dos pacientes medicados.[51]

1. Taxas de recuperação

Para ser julgado em “recuperação”, um paciente tinha que estar assintomático, com nenhuma hospitalização no ano anterior, trabalhando ou estando na escola por mais do que a metade do tempo, e com relações sociais aceitáveis. No final dos dois anos, 21% daqueles fora de medicamentos estavam em recuperação versus 7% com medicamentos. Nos próximos 30 meses, o grupo fora de medicamentos continuou a melhorar, a tal ponto que 39% deles estavam em recuperação no final dos 4 ½ anos, versus 6% no grupo em medicação. Essas taxas de recuperação sete vezes maiores para o grupo fora de medicação permaneceram ao longo do estudo.[52]

1. Resultados globais

No final dos 15 anos, Harrow ordenou os resultados em três grandes categorias: ‘recuperado’, ‘razoável’ e ‘uniformemente pobre’. O espectro dos resultados foi muito pior para o grupo medicado, com aproximadamente a metade terminando na categoria “uniformemente pobre”. [53]

1. Resultados para pacientes com transtornos psicóticos mais leves

Os resultados para os pacientes diagnosticados com transtornos psicóticos mais leves foram os mesmos mais uma vez. Os pacientes fora da medicação tiveram resultados globais muito melhores. [54

1. f) Resumo das descobertas

O primeiro propósito do tratamento com antipsicótico é manter os sintomas psicóticos sob controle. Antes do trabalho de Harrow, as pesquisas tinham apresentado a esse respeito duas diferentes visões dos efeitos de longo prazo das drogas. A literatura sobre a recaída levou a psiquiatria a acreditar que as drogas atingiam aquele propósito de redução dos sintomas psicóticos, ao mesmo tempo em que a teoria da supersensibilidade à dopamina – e o modelo animal de Seeman – prediziam que as drogas teriam o efeito oposto ao longo do tempo. Os resultados de Harrow confirmaram que o último ponto de vista era o verdadeiro.

Harrow descobriu que os pacientes fora de medicação regularmente recuperavam-se dos seus sintomas psicóticos com o tempo (os resultados no 2º e no 4 ½ anos), e uma vez que isso tenha ocorrido, eles tinham taxas de recaída muito baixas. Ao mesmo tempo, uma maioria dos pacientes em medicação permaneciam regularmente psicóticos, e mesmo aqueles que se recuperavam voltaram com frequência a ter recaída. Os resultados de Harrow fornecem um quadro claro de como os antipsicóticos pioram os sintomas psicóticos ao longo do tempo.

Além disso, os pacientes medicados de fato pioraram em cada domínio que foi mensurado. Eles estiveram muito mais propensos a estarem ansiosos; eles tiveram piora da função cognitiva; eles estiveram muito menos probabilidade de terem trabalho e de terem recuperação; e seus resultados globais foram muito piores.

Essa divergência nos resultados ocorreu de fato em cada grupo de pacientes. Harrow dividiu seus pacientes esquizofrênicos em grupos com bom prognóstico e grupos com mau prognóstico, e em cada grupo quem se saiu melhor foi o grupo dos que estiveram sem medicação.

Há uma outra comparação que pode ser feita. Ao longo do estudo, houveram na verdade quatro grupos no estudo de Harrow: esquizofrenia com e sem medicação, e aqueles com transtornos psicóticos mais moderados com e sem medicação. Aqui está como os resultados se empilharam. [55]

No diagnóstico inicial, aqueles com transtornos psicóticos mais leves podia-se esperar que tivessem um melhor processo em longo prazo do que aqueles diagnosticados com esquizofrenia. Pois bem, nesse estudo, aqueles com transtornos mais leves e que permaneceram com antipsicóticos tiveram piores resultados do que os pacientes esquizofrênicos que estiveram fora da medicação. Esse resultado contradiz a expectativa diagnóstica, e há uma variável do tratamento que explica isso: muito significativamente os antipsicóticos pioram os resultados em longo prazo ao longo do tempo.

Após Harrow haver publicado os seus dados dos vinte anos de follow-up, ele levantou a questão óbvia. “Que especificidade é essa entre os tratamentos médicos na qual a aparente eficácia dos antipsicóticos possa diminuir ao longo do tempo ou que se se torne ineficaz ou daninha? ”, ele escreveu. “Há muitos exemplos de outros medicamentos com similares efeitos a longo prazo, isso com frequência ocorrendo na medida em que o corpo se reajusta, biologicamente, aos medicamentos”.[56]

5. O estudo randomizado de Wunderink

Após Harrow ter publicado seus resultados, a psiquiatria americana, enquanto uma instituição, respondeu relativizando os resultados da sua pesquisa, e pela seguinte razão: o seu estudo não era randomizado. Eram aqueles com um melhor prognóstico que se mantiveram sem drogas, eles disseram, e isso explicaria os resultados disparatados. Ainda que essa não fosse uma interpretação consistente com os dados de Harrow, não obstante, a psiquiatria americana se fixou nela para desvalorizar os resultados.

Contudo, em 2013, Lex Wunderink da Holanda realizou um estudo randomizado com cento e vinte e oito pacientes em primeiro episódio que serviu como uma resposta parcial para essa crítica. Os pacientes foram estabilizados com antipsicóticos e foram então randomizados com o “tratamento usual” ou com o tratamento de diminuição gradual dos antipsicóticos para fazer com que os pacientes ou se mantivessem com baixas doses ou sem qualquer medicação, e assim os acompanhou por sete anos.

Aqui estão os resultados:[57]

1. Taxas de recaída

A recaída foi definida como uma exacerbação dos sintomas por pelo menos uma semana. Ao final de dois anos, a taxa de recaída foi mais elevada para aqueles randomizados para o grupo com baixa dose/descontinuação (43% a 21%). Contudo, ao final dos sete anos, a taxa de recaída foi ligeiramente maior para aqueles randomizados com o tratamento usual (69% a 62%).

Taxas de recuperação

Em termos de resultados funcionais, ao final de sete anos a taxa de recuperação foi mais do que duas vezes mais elevada para aqueles randomizados no grupo redução/descontinuação.

1. c) Resultados de longo prazo pelo uso de antipsicóticos

Os resultados de sete anos, agrupados conforme os grupos randomizados, forneceram evidências do benefício a longo prazo de um protocolo de tratamento que deu suporte para a diminuição gradativa da dose da droga após a estabilização inicial com o antipsicótico. Contudo, não há um outro modo de avaliar os resultados a longo prazo nesse estudo. Alguns pacientes randomizados pelo tratamento convencional com droga interromperam o uso de antipsicóticos durante os sete anos; por seu turno, alguns pacientes randomizados no grupo de descontinuação por fim começaram a tomar uma dose convencional de algum antipsicótico. Os pacientes podem assim serem agrupados conforme o uso contínuo de medicação, o que se assemelha mais com o estudo de Harrow. Ao final de sete anos, os pacientes em baixa dose ou sem antipsicóticos tinham três vezes mais chances para estar gozando uma “completa recuperação” do que aqueles em medicação.

Wunderink tirou duas conclusões dos seus resultados. A primeira foi que o uso de

antipsicótico por longo período “pode comprometer importantes funções mentais, tais como o estado de alerta, curiosidade, motivação, níveis de atividade, e aspectos da capacidade cognitiva funcional”. O segundo foi que a psiquiatria, em seus estudos sobre os resultados, há muito tempo tem tomado como foco a redução do sintoma para curtos períodos de tempo, e que ao invés disso deveria tomar como foco “as taxas de recuperação ou de remissão funcional enquanto seu resultado primário e deveria também incluir follow-up de uso a longo prazo tomando como período 2 anos, até mesmo 7 anos ou mais”.

6. Estudo de adesão à medicação na Austrália

Na Austrália, os investigadores formularam a hipótese que os serviços de saúde que aumentaram a adesão à medicação conseguiriam alcançar melhores resultados a longo prazo. Oitenta e um pacientes em primeiro episódio estabilizados com medicamentos foram randomizados para o tratamento como o usual ou para uma “terapia especializada” desenhada para aumentar a adesão à medicação. Embora a terapia tenha aumentado a adesão durante os 30 meses do estudo, o uso aumentado da medicação esteve associado como “quedas no funcionamento psicossocial em aumento nos sintomas negativos”.[58]

7. Uma hipótese confirmada

Pesquisas nos anos 60 e 70 levaram a uma preocupação que os antipsicóticos induziam uma mudança biológica no cérebro que tornavam os pacientes mais vulneráveis biologicamente às psicoses, e por fim poderiam levar ao desenvolvimento de “psicose tardia” em uma percentagem significativa de pacientes. As pesquisas apareceram para contar que um tratamento com drogas, com o passar do tempo, piorava os sintomas psicóticos e comprometia as capacidades funcionais, tornando os pacientes mais “dependentes socialmente” do que antes do seu advento.

As pesquisas desde 1980, que consistem de estudos tanto para a primeira geração quanto para a segunda geração de antipsicóticos, servem como uma confirmação dessa hipótese. Os estudos são de muitos tipos, e eles todos sustentam a mesma conclusão: no todo, essas drogas aumentam a cronicidade da esquizofrenia e dos outros transtornos psicóticos, e comprometem igualmente a recuperação funcional.

1. Resumo da argumentação científica contra os antipsicóticos

Como Stip observou em seu artigo de 2002, não há evidências convincentes na literatura de que os antipsicóticos melhorem os resultados em longo prazo. Os estudos sobre recaída não fornecem tal evidência, e não há nenhum outro corpo de pesquisa que assim o faça. Contudo, como pode ser visto neste artigo, há uma história da ciência, atravessando seis décadas, que consistentemente fala de um tratamento médico que, no conjunto, faz mais mal do que bem.

Aqui está uma apresentação cronológica dessa história da ciência:

• O primeiro estudo de longo prazo revela uma taxa de rehospitalização maior para os pacientes tratados inicialmente com antipsicóticos.
• Psiquiatras e outros profissionais das equipes de saúde descrevem uma nova “porta giratória” vista em pacientes tratados com drogas.
• O estudo retrospectivo de Bockoven descobre um declínio nos resultados funcionais na era dos antipsicóticos.
• Três estudos experimentais patrocinados pelo NIMH nos anos 70 falam dos melhores resultados com tratamento que minimize o uso de antipsicóticos.
• Um dos investigadores líderes nesses estudos, William Carpenter, levanta a possibilidade que os antipsicóticos induzam uma mudança que torna os pacientes mais vulneráveis biologicamente às psicoses.
• Guy Chouinard e Barry Jones, com base em um entendimento emergente de como os antipsicóticos mudam o cérebro, formulam uma explicação biológica do porquê é assim. Eles então testam sua hipótese e descobrem que uma percentagem significativa de pacientes medicados sofre de psicose tardia induzida pela droga.
• Em estudos interculturais levados a cabo pela Organização Mundial de Saúde, resultados de esquizofrenia são encontrados como sendo muito melhores nos países em desenvolvimento, onde somente uma pequena percentagem de pacientes são regularmente mantidos em antipsicóticos.
• Estudos com Ressonância Magnética revelam que os antipsicóticos induzem mudanças nos volumes do cérebro associadas com uma piora dos sintomas positivos e negativos e dos efeitos cognitivos colaterais.
• Estudos com modelo animal levaram Philip Seeman a concluir que a hipersensibilidade à dopamina induzida pela droga explica o porquê os antipsicóticos “fracassam com o tempo”.
• Estudos longitudinais nos Estados Unidos, na Holanda e na Austrália todos descobrem que o menor uso de antipsicóticos, ou o não uso das drogas, está associado com melhores resultados.

Há um robusto corpo de evidências. Para que se possa argumentar que os antipsicóticos não pioram os resultados a longo prazo em seu conjunto, todas essas evidências (provas) deveriam ser explicadas. Essa inteira história da ciência necessitaria ser colocada abaixo.

Além disso, esta revisão tomou como foco o lado do benefício da equação riscos-benefícios para os antipsicóticos. As drogas supostamente fornecem o benefício da redução dos sintomas psicóticos. Mas a pesquisa revela que, com o tempo, esse benefício se torna em negativo, e assim sendo, com o tempo, há apenas resultados negativos a serem atribuídos: a aumentada cronicidade dos sintomas psicóticos, os resultados do comprometimento funcional, a piora do funcionamento cognitivo, e, é claro, um amplo leque de “efeitos colaterais”, tais como discinesia tardia, problemas metabólicos, disfunção sexual e assim por diante. Tais são as provas de fundo que compõem a argumentação científica contra os antipsicóticos.

1. A Prova de Princípio

A base de evidências para uma classe de medicamentos torna-se uma folha de diretrizes em desenvolvimento. Neste caso, a evidência diz que as drogas podem fornecer um benefício em curto prazo de tempo, mas, no todo, que pioram os resultados em longo prazo. Contudo, pode haver indivíduos que respondem bem aos antipsicóticos ao longo do tempo e, por conseguinte, se beneficiam com o tratamento. Como tal, o desafio para a psiquiatria (e a sociedade) é o de incorporar essa evidência nas práticas prescritivas que busquem minimizar o uso a longo prazo e que reservem tal cuidado para um grupo menor que possa se beneficiar da manutenção da terapia.

No Norte da Finlândia, o desenvolvimento da Terapia do Diálogo-Aberto (Open Dialogue) começou empregando um modelo de “uso seletivo” para a prescrição de antipsicóticos no início da década de 90. No final de cinco anos, 67% dos seus pacientes nunca haviam sido expostos a um antipsicótico, e somente 20% em uso contínuo de drogas. Eles relataram que os resultados com esse modelo de cuidado são muitíssimos superiores à norma no mundo desenvolvido: 80% estavam assintomáticos no final dos cinco anos e trabalhando ou frequentando a escola, e apena 20% haviam se tornado cronicamente enfermos. [59]

CINCO ANOS DE RESULTADOS PARA PACIENTES PSICÓTICOS EM PRIMEIRO EPISÓDIO NA FINLÂNDIA – WESTERN LAPLAND -TRATADOS COM A TERAPIA DO OPEN-DIALOGUE

Nessa narrativa de ciência, os resultados do Diálogo-Aberto servem como uma prova de princípio. Há uma história de pesquisa que diz da necessidade de uso dos antipsicóticos de uma maneira seletiva, e o Diálogo Aberto fornece um exemplo dos melhores resultados que podem ser alcançados agindo assim.

1. Respondendo aos Críticos

Críticas em Geral

Os elementos centrais desse argumento foram primeiramente formulados em Anatomy of na Epidemic, que foi publicado em 2010. Como poderia ser o esperado, tem havido muitas críticas ao livro. Rever essas críticas nos dá uma valiosa oportunidade para se avaliar com maior profundidade os méritos dessa “argumentação científica contra os antipsicóticos”. Se esse processo tem falhas, os críticos deveriam ser capazes de formular um argumento convincente do porquê as evidências aqui apresentadas podem ser honestamente descartadas, e eles deveriam ser capazes de apontar as evidências que foram deixadas de lado na apresentação deste processo a demonstrar haver eficácia das drogas em termos de longo prazo.

Os críticos têm utilizado os seguintes argumentos:

• Os estudos de recaída dão alguma evidência de um benefício a longo prazo.
• A maior parte da pesquisa revista aqui é antiga.
• O estudo de Martin Harrow não foi randomizado. Os pacientes que interromperam o uso de medicação eram “menos doentes”, o que explica os seus resultados serem superiores.
• Um estudo longitudinal na China rural, que relatou melhores resultados para os pacientes expostos aos antipsicóticos, fornece evidência de que as drogas melhoram os resultados em longo prazo.

Essas críticas, e minha resposta, podem ser revistas em detalhe no madinamerica.com Mas, brevemente, essas críticas são facilmente respondíveis.

A respeito da literatura sobre a recaída: como observado antes neste artigo, os fracassos da literatura sobre a recaída são bem conhecidos. Esses estudos mapeiam a exacerbação dos sintomas que com frequência ocorrem após os antipsicóticos serem interrompidos. Eles não fornecem dados de quão bem os pacientes medicados e não-medicados estão funcionando, ou ainda o quão sintomático eles estão, ao longo de períodos mais extensos.

Esses estudos são antigos: o fato que essa argumentação científica contra os antipsicóticos se desenrole ao longo do tempo, através de seis décadas, e de uma maneira consistente, é precisamente o que faz com que a argumentação científica contra os antipsicóticos seja tão consistente. A pesquisa mais antiga é parte de uma investigação científica mais ampla e que leva à conclusão que essas drogas comprometem as taxas de recuperação ao longo do tempo. E sem a inclusão do passado se torna difícil o presente ser entendido. A pesquisa que foi realizada nos últimos 35 anos é construída sobre a pesquisa que havia sido feita nos primeiros 25 anos.

O desmentido ao que Harrow demonstra: a explicação do ‘menos doente’ para os resultados de Harrow é desmentida pelos dados. Há uma comparação do menos doente com o mais gravemente doente na linha de base, e eis aqui o que ela mostra: aqueles que estavam menos doentes e que permaneceram em medicações (o grupo com transtornos mais leves) levavam pior a vida do que aqueles mais gravemente doentes e que haviam se livrado das drogas (o grupo de esquizofrenia). Foi o grupo dos mais gravemente doentes que apresentou os melhores resultados. Essa é a própria comparação que é feita por Harrow dos seus achados bastante convincentes: que variável outra pode explicar esse fato que não seja aquela devida às medicações a piorar os resultados ao longo do tempo?

O estudo longitudinal na China: Quando eu fiz uma apresentação em uma mesa-redonda no Massachusetts General Hospital em 2011, o psiquiatra Andrew Nierenberg, em sua réplica, apontou para um estudo longitudinal na China rural como sendo evidência de que as drogas têm um benefício a longo prazo. Ronald Pies, ex editor-chefe do Psychiatric Times, fez a mesma observação, e citou um relatório de 2015 para sustentar essa crença.[60]

Nesse estudo, os investigadores de Hong Kong fizeram uma investigação em uma comunidade rural de 100.000 na China, e identificaram 510 pessoas que se encaixavam nos critérios de um diagnóstico de esquizofrenia. Isso foi em 1994, e, nesse momento, haviam 256 pacientes que nunca haviam sido tratados, enquanto que 354 que haviam recebido medicação antipsicótica pelo menos uma vez, e assim foram considerados como membros do grupo dos “tratados”.

A primeira coisa a ser observada nesse estudo é que aqueles no grupo dos “não tratados” tinham em média 48 anos de idade, estando doentes há 14 anos. Qualquer um nessa comunidade rural, antes de 1994, que houvesse sofrido um episódio psicótico e se recuperado sem tratamento não iria aparecer nesse estudo. Em termos leigos, os investigadores identificaram um grupo de pessoas “cronicamente loucas” para o seu grupo de “não-tratados” e que seria acompanhado no follow-up de 14 anos.

A segunda coisa a ser observada é que os que compuseram os grupos dos “não tratados” e dos “tratados” – a base de dados – não eram em nada semelhantes. Comparados com os pacientes tratados, os do grupo de “não tratados” eram “significativamente mais velhos, com menor probabilidade a estarem casados, mais propensos a não ter na família alguém para prestar cuidados, assim como a viver sós, tinham um nível de escolaridade inferior, e famílias com menos membros”. O grupo dos “não tratados” também era composto por pessoas com famílias com um status econômico significativamente mais baixo, e que tinham mais probabilidades de haverem sido abusados por suas famílias. Ademais, o grupo dos nunca tratados era de pessoas mais gravemente doentes no ponto de partida da base de dados: eles tiveram “uma duração mais longa da doença; taxas de média mais altas na sub-escala positiva PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale); e tiveram mais alto PANSS na sub-escala negativa, assim como nos escores mentais gerais”. 83% tiveram “sintomas marcantes/ou estavam deteriorados”, comparados aos 54% daqueles no “grupo tratado”.

No final dos 14 anos, o grupo dos “tratados” – que simplesmente significava que eles haviam sido expostos aos antipsicóticos em algum momento de suas vidas, sem relato se continuaram a fazer uso de tal medicação – estavam ainda melhores. 57% estavam agora em completa ou parcial remissão, acima dos 47% do começo do estudo (um aumento de 10%). 30% do grupo dos “não tratados” estavam em completa ou parcial remissão no final do estudo, e ainda que fosse menor do que a coorte tratada, significava que havia ocorrido um aumento de 13% na categoria de bons resultados.

Por conseguinte, nesse estudo longitudinal que vários críticos citaram como uma refutação da literatura apresentada em Anatomy of an Epidemic, a percentagem do grupo não tratado que melhorou foi realmente maior do que os pacientes tratados, mas na medida em que eles estavam muito mais gravemente doentes no início da investigação, com tantos fatores negativos de prognóstico, eles coletivamente estavam ainda piores no final de 2008.

Os leitores deste artigo podem decidir se esse tal estudo serve como um desmentido eficaz para Harrow, bem como para o processo mais amplo contra os antipsicóticos feito neste artigo. Há aparentemente lideranças na psiquiatria americana que veem isso dessa maneira.

Revisão de periódico

Em 2015, Nancy Sohler, da City College of New York, e pesquisadores da Columbia University, motivados pela leitura de Anatomy of an Epidemic, buscaram responder a essa questão: há evidência que os antipsicóticos causam mais danos do que benefícios ao longo de tempo? O artigo deles publicado representou uma revisão dessa questão, e, portanto, pode ser visto como de mais importância científica para essa discussão do que as críticas gerais citadas acima.[61]

Sohler e os colegas dela fizeram uma investigação dos estudos de pacientes psicóticos com pelo menos dois anos de duração, e que, de alguma maneira, compararam os resultados entre aqueles que receberam medicação antipsicótica com os que não a haviam recebido. Eles identificaram 18 relatórios, publicados em inglês, reunindo tais critérios.

Eles concluíram que essa literatura era “inadequada para testar as hipóteses”. Haviam falhas de desenho e um inadequado relato dos dados nos 18 estudos, o que resultava ser impossível se tirar conclusões de uma forma ou de outra sobre os efeitos de longo prazo dos antipsicóticos. Novas pesquisas são indispensáveis para que se “estabeleça uma base de evidências suficientes que deem conta da balança de seus benefícios/riscos para pacientes com esquizofrenia”, eles escreveram.

Mesmo à primeira vista, o estudo de Sohler fornece uma racionalidade para se pensar o uso dos antipsicóticos. Havendo uma falta de evidência de que os antipsicóticos produzam um benefício em longo prazo, logo – visto que as drogas possuem efeitos colaterais tão numerosos – há razão para se repensar os protocolos de tratamento que induzem o tratamento a longo prazo. Ao mesmo tempo, o artigo de Sohler levanta um desafio para a “argumentação científica contra os antipsicóticos” apresentado neste artigo: a sua revisão não mostra ela que, de fato, há uma ausência de pesquisa que sustente uma conclusão de que os antipsicóticos, no todo, pioram os resultados em longo prazo?

A resposta a essa questão consiste em duas partes.

A primeira, as evidências apresentadas neste artigo da Fundação Mad in America (e em Anatomy of an Epidemic) são de muitos tipos, e que, eu acredito, é o que faz com que a argumentação científica contra os antipsicóticos seja tão convincente e constrangedor: as evidências para os danos vêm de muitos tipos diferentes de pesquisa. Contudo, Sohler focalizou em uma parte particular da base das evidências, o que teve como efeito a exclusão do primeiro estudo do NIMH; o estudo de psicoterapia de Carpenter; os estudos interculturais da OMS; as preocupações com a supersensibilidade à dopamina; os relatórios de Chouinard a respeito da psicose tardia induzida pela droga; e os estudos com ressonância magnética. É esse corpo mais abrangente de evidências que necessita ser considerado.

Segundo, uma olhada mais atenta nos 18 estudos revistos por Sohler revela que seus resultados, de fato, se encaixam com a narrativa mais ampla de ciência relatada neste artigo da Fundação Mad in America. Sohler e seus colegas cortaram uma fatia da base de evidências, fatia essa que pode ser considerada como insuficiente para adequadamente se testar a hipótese “causando danos”; não obstante, os estudos revelam o mesmo cenário “baseado em evidências” que está sendo colocado neste artigo. Como tal, na minha opinião, o trabalho deles acrescenta outros dados ao processo científico contra os antipsicóticos.

Aqui está uma rápida sinopse dos 18 estudos, agrupados por tipo:

• Estudos retrospectivos

Sohler identificou quatro estudos que avaliaram resultados antes e depois da introdução da clorpromazina. Um dos quatro foi o de Bockoven (citado abaixo), o qual, no fim de cinco anos, achou uma taxa de recaída ligeiramente baixa e muito melhores resultados funcionais para o grupo pré-clorpromazina. Nos três outros estudos:

• Um estudo britânico de 100 pacientes esquizofrênicos achou que aqueles tratados em 1956/57, tiveram, se algo, uma “taxa de readmissão mais elevada” nos três anos após a alta do que aqueles tratados em 1952/53, antes da introdução das fenotiazinas. Esse estudo não avaliou os resultados funcionais.[62]
• Um estudo norueguês de admissão hospitalar e registros de alta hospitalar em 1948/52 e em 1955/1959 determinou que enquanto possa haver tido uma ligeira melhora nas taxas de alta após a clorpromazina haver chegado à medicina asilar, o número total de readmissões “aumentou 41.6%”, o que os pesquisadores descreveram como “característica do período da droga”. Esse estudo não avaliou os resultados funcionais para os pacientes que tiveram alta hospitalar.[63]
• Em um estudo com 221 pacientes esquizofrênicos em seu primeiro episódio admitidos em hospitais escoceses de 1949 a 1957, com pacientes acompanhados por três anos, houve nenhuma diferença na percentagem dos que sofreram um único “ataque” (cerca de 70% de todos os pacientes, tanto na era pré-droga quanto na era pós-droga), mas entre todos os pacientes com alta hospitalar, houve uma “frequência aumentada de recaída” nos homens acompanhando a introdução da clorpromazina. Esse estudo não avaliou os resultados funcionais para os pacientes com alta hospitalar.[64]

Todos os quatro estudos dão a entender a mesma mudança no processo de longo prazo da esquizofrenia após a introdução da clorpromazina, com recaídas – e, portanto, readmissões – aumentando nos hospitais. Somente um estudo avaliou resultados funcionais, e ele encontrou um marcante aumento na dependência social dos pacientes na era dos antipsicóticos.

2) Estudos sobre a retirada da droga

Sohler reviu cinco estudos sobre a retirada da droga que acompanharam os pacientes por dois anos ou mais. Em todos os estudos, a taxa de recaída foi mais elevada para aqueles em processo de abandono da medicação.[65] [66][67] [68] [69] Isso foi consistente com a meta-análise de Leucht dessa literatura (já revista neste artigo nosso).

Como pode ser visto na meta-análise de Leucht (acima), muito desse excesso de risco ocorre nos três primeiros meses da interrupção da droga. E mais ainda, esses cinco estudos de longo prazo não forneceram uma avaliação contínua dos sintomas. Uma vez que um paciente tivesse sido julgado haver tido uma recaída, o que significava uma exacerbação dos sintomas, isso se tornava o seu “resultado” primário final. Qualquer paciente que sofresse um surto de sintomas a seguir da interrupção da droga, e que então começasse a gradualmente se recuperar fora da medicação ao longo de um período de tempo mais largo, continuaria ainda sendo visto como tendo tido “recaída”.

Por conseguinte, a inclusão de Sohler desses estudos em sua investigação dos estudos de “longo prazo” com pacientes medicados e não medicados revela o quanto essa literatura sobre recaída é mal-entendida. Esses estudos registraram, em um período de dois anos ou mais, a ocorrência de um primeiro episódio de exacerbação de sintoma, p.e., a recaída, em pacientes mantidos com antipsicóticos ou com a interrupção da droga, e mapeou a percentagem acumulativa de pacientes que tiveram recaída ao longo desse tempo. Como tal, esses estudos não avaliaram em absoluto os resultados para os pacientes ao final dos dois anos. A partir do momento em que uma pessoa tinha uma recaída, não importando se na primeira semana, no primeiro mês ou nos primeiros três meses, isso se tornou o status final da pessoa nesses estudos. Eles se tornaram parte da percentagem “acumulativa” dos que tiveram recaída.

Assim sendo, o que a inclusão desses estudos por Sohler em sua revisão faz é ilustrar- e assim intensamente – o porquê os estudos de recaída em longo prazo não fornecem evidência de se as drogas são efetivas ao longo do tempo. Esses estudos, em termos do “resultado” primário deles, não acompanham os pacientes ao longo do estudo e não relatam o seu status continuamente. Eles simplesmente acessam o quanto a frequência da exacerbação dos sintomas de um primeiro episódio ocorre seguindo a randomização inicial, e, em um estudo de dois anos, mapeiam no final do estudo a percentagem total de pacientes em cada grupo que sofreu um tal episódio.

3) Estudos de abandono parcial da droga

Dois estudos na revisão feita por Sohler compararam a manutenção regular com o uso “intermitente” de neurolépticos. Em 1987, pesquisadores americanos relataram uma “extensiva similaridade” nos resultados ao final de dois anos.[70] Investigadores alemães relataram em 1993 uma taxa mais elevada de recaída no final de dois anos para o grupo intermitente.[71]

4) Tratamentos experimentais

Sohler identificou três estudos de pacientes em primeiro episódio que envolveram inicialmente pacientes tratados com ou sem drogas, e acompanhou os pacientes por pelo menos dois anos. Dois dos três, Rappaport e Mosher, foram revistos acima, e ambos relataram resultados superiores de longo prazo para tratamento que minimizara o uso de antipsicóticos a longo prazo.

O terceiro estudo foi de Philip May. Ele randomizou 228 pacientes esquizofrênicos em primeiro episódio, que foram admitidos em um hospital de 1959 a 1962, com cinco tratamentos diferentes: eletrochoque, um antipsicótico, psicoterapia, psicoterapia e droga e um meio-ambiente terapêutico. O resultado inicial foi a alta hospitalar, e qualquer paciente que fosse liberado do hospital nos cinco primeiros anos, enquanto ainda na forma randomizada de tratamento, era considerado um “sucesso”. A taxa mais alta de sucesso foi ‘droga mais psicoterapia’ (95%) e a mais baixa foi ‘ambiente’ (58%).[72]

Após a alta, a maioria dos pacientes foi tratada com um antipsicótico. Esse estudo não foi desenhado para avaliar os efeitos de longo prazo de diferentes formas de tratamento contínuo, May notou; mas, ao invés disso, o observado foi se diferentes tratamentos dentro do hospital tinham um efeito de longo prazo.

No final de cinco anos, embora não houvesse nenhuma “diferença surpreendente no resultado do follow-up entre os cinco grupos originais de tratamento, houve uma tendência global para os grupos ‘apenas droga’ e ‘terapia eletroconvulsiva’ terem o melhor resultado, e para o grupo da ‘psicoterapia’ isolada o pior”. No todo, May relatou, “parece que qualquer que seja o tratamento que os nossos pacientes receberam, o resultado de longo prazo, em geral foi desagradável”.

May também mapeou os resultados a longo prazo para os “sucessos” em cada um dos cinco grupos de tratamento. Embora o grupo ‘meio ambiente’ tenha tido a percentagem mais baixa dos sucessos de tratamento dentro do hospital (58%), esses pacientes “funcionaram ao longo do follow-up no mínimo tão bem, se não melhor, do que os sucessos obtidos com outros tratamentos. ”

O estudo de May é com frequência citado pelos líderes da psiquiatria americana como evidência que os pacientes esquizofrênicos vão pior sem medicamentos. Mas se os resultados de May são cuidadosamente examinados, eles revelam esses dois achados:

• No curto-prazo, as drogas são mais efetivas do que os placebos, para derrubarem os sintomas psicóticos.
• Ao mesmo tempo, há uma percentagem significativa de pacientes hospitalizados que podem se recuperar do primeiro episódio sem o uso de medicação antipsicótica (58%).

Além disso, esse estudo não fornece muito insight nos efeitos de longo prazo desses medicamentos. À maioria dos pacientes foram prescritos antipsicóticos, e em geral seus resultados foram pobres, May relatou.

5) Estudos longitudinais

Sohler identificou três estudos longitudinais adequados para a revisão: de Harrow, de Wunderink e um estudo de pacientes no nordeste da Finlândia. Tanto Harrow quanto Wunderink relataram resultados de longo prazo superiores para os pacientes não tratados com medicamentos (ou pacientes que fizeram uso de baixas doses).

No estudo na Finlândia, os pesquisadores identificaram um grupo de 70 pacientes que nasceram em 1966 e foram diagnosticados como adultos com psicoses esquizofrênicas. Eles avaliaram os pacientes no começo do estudo, quando eles estavam com os seus 34 anos de idade (com uma média de duração da doença de 10.4 anos), e seguiram-nos por nove anos.[73]

Na avaliação inicial, os 24 pacientes em medicação estavam indo melhor do que os 46 pacientes em antipsicóticos: eles tinham muito mais probabilidade de estarem trabalhando, mais probabilidade de estarem em remissão e tinham melhores resultados clínicos. Durante o follow-up, 46% dos pacientes não medicados sofreram uma recaída, comparados com os 56% do grupo medicado. Aqueles que usaram antipsicóticos por menos do que 50% do tempo estavam mais propensos a estarem funcionando bem, em remissão e a terem um bom resultado clínico, do que aqueles que usaram medicação mais do que a metade do tempo.[74]

Esse estudo não contradiz os achados em Harrow e Wunderink, mas ao invés disso fornece um ponto a mais nos dados: em uma avaliação inicial dos pacientes com idade semelhante e que haviam sido diagnosticados com esquizofrenia em média 10 anos antes, foram os pacientes não medicados os que estavam indo melhor, particularmente em seus resultados funcionais. No follow-up de nove anos, pacientes que usaram antipsicóticos menos do que 50% do tempo tiveram os melhores resultados – social e clinicamente.

6) Estudo da base de dados

Nesse estudo, os investigadores da Finlândia extraíram as informações de uma base de dados nacional de prescrições de drogas, informações de pacientes individuais, para acessarem a eficácia relativa das drogas antipsicóticas para 2230 adultos hospitalizados por um primeiro episódio de esquizofrenia ou transtorno esquizo-afetivo de 1995 a 200.[75] Os pacientes foram tratados nos hospitais com antipsicóticos, e os investigadores então mapearam o uso de medicação a cada 30 dias após a alta hospitalar. Qualquer recaída ou morte durante um período de 30 dias foram atribuídas a resultados para o antipsicótico particular que eles estavam usando, ou a “nenhuma droga antipsicótica” se estivessem fora de medicação durante aquele mês.

Dada essa metodologia, qualquer um que chegou a ficar fora de uma medicação e teve recaída estaria figurando nos resultados para o grupo “sem drogas antipsicóticas”. Na mesma linha de raciocínio, se alguém cometeu suicídio após haver interrompido uma medicação, isso era lançado nos resultados para o grupo dos “sem antipsicóticos”, e se alguém ficou doente por efeitos colaterais das drogas e deixou de tomar o medicamento nos últimos meses de vida, a morte seria atribuída ao grupo “sem antipsicóticos”.

Com os resultados categorizados dessa forma, os investigadores relataram que as taxas de recaída eram mais elevadas para os pacientes durante os períodos de 30 dias, quando eles não estavam tomando drogas antipsicóticas, e que a mortalidade “era mais do que de 10 vezes mais elevada em pacientes não tomando drogas do que em pacientes tomando regularmente as drogas”.

Como pode ser visto, esse estudo não dá informação a respeito de como os pacientes fora de antipsicóticos por longos períodos estavam vivendo em comparação com aqueles que tomavam tais medicações. É igualmente um estudo baseado na exploração da base de dados, o que é o oposto de um estudo de uma coorte distinta de pacientes. Mas em termos de como pode se encaixar numa “base de evidências” para os antipsicóticos apresentada neste artigo, os resultados podem fornecer um outro sinal de que quando os pacientes interrompem os antipsicóticos eles estão em um risco aumentado de recaída durante um período, e que pode haver igualmente um risco muito maior de suicídio durante esse período.

Em suma, a revisão de Sohler fornece suporte para o seguinte entendimento da literatura da pesquisa científica:

• As taxas de readmissão aumentaram após a introdução da clorpromazina.
• Em 60 anos de uso de antipsicóticos, há apenas dois estudos de pacientes no primeiro episódio que compararam o tratamento convencional com antipsicótico com a assistência que minimizou o uso de medicações, e que também acompanhou os pacientes por pelo menos dois anos enquanto avaliaram o seu uso medicamentoso (Rappaport e Mosher). Em ambos desses estudos, os investigadores concluíram que os resultados de longo prazo foram melhores do lado experimental. (O estudo de May não foi desenhado para avaliar os efeitos de longo prazo dos antipsicóticos, mas sim apenas os efeitos de longo prazo dos tratamentos com drogas em hospital.)
• Nos três estudos longitudinais, os pacientes esquizofrênicos fora de medicação tiveram resultados a longo prazo melhores, particularmente nos domínios funcionais.
• Uma vez que os pacientes são expostos aos antipsicóticos, eles passam a ter um risco aumentado de recaída após a interrupção da droga, com esse risco ampliado presente ao longo do primeiro ano. Esse risco pode também colocar os pacientes que interromperam o uso da droga em um risco aumentado de suicídio.

1. Conclusão

Este artigo faz um julgamento de que os antipsicóticos, no todo, pioram os resultados em longo prazo. As drogas podem fornecer um benefício a curto-prazo, e está claro que uma vez que os pacientes estão em medicações, há um risco aumentado de recaída, por um certo período, com a descontinuidade da medicação. Mas há igualmente uma longa linha de pesquisa que diz que o tratamento pode aumentar uma vulnerabilidade biológica pessoal para a psicose e comprometer o funcionamento ao longo do tempo.

A revisão de Sohler também revela que há uma ausência de pesquisa que diga que as medicações melhorem os resultados funcionais ao longo do tempo. Essa ausência, dado o óbvio desejo da psiquiatria de relatar tais resultados positivos, é uma evidência por si mesma que esses medicamentos, quando se trata de afetar os resultados globais, fazem mais mal do que bem.

Notas Finais

Para os links das pesquisas citadas abaixo, seja para o artigo publicado ou para o abstract (resumo), clique aqui.

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[trad. e edição Fernando Freitas]