No final de fevereiro, os jornais no Reino Unido e outros países anunciaram que uma nova meta-análise publicada em Lancet havia provado, de uma vez por todas, que os ´antidepressivos funcionam´. O principal autor do artigo, Andrea Cipriani, e outros psiquiatras do Royal College of Psychiatry no Reino Unido, declarou que este era um estudo definitivo, e que qualquer debate sobre as drogas já estava acabado. Isso levou pelo menos alguns jornais a tirar dos arquivos suas manchetes da Prozac há 25 anos e declarar que “Happy Pills” estavam aqui novamente.
Joanna Moncrieff e outros escreveram críticas detalhadas sobre esse estudo. O ponto mais importante é que esta meta-análise se baseou em uma medida de resultados que infla a eficácia percebida da droga. Por outro lado, o estudo forneceu pouco do que seria o suposto novo. As meta-análises anteriores da literatura para antidepressivos descobriram que o tamanho de seu efeito é de pequeno a moderado no curto prazo, sendo que esses resultados são provenientes principalmente de ensaios financiados pela indústria; o estudo de Cipriani, quando cuidadosamente analisado, o que encontrou agora foi o mesmo.
Infelizmente, é a frase de efeito “antidepressivos funcionam” o que permanecerá na mente pública e não a crítica. E aqui está o problema: é necessário que o público conheça os muitos tipos de evidências que envolvem essa questão de saber se os antidepressivos “funcionam”. A psiquiatria depende de uma determinada fatia de evidências – Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs) em um grupo cuidadosamente selecionado de pacientes – para que sua mensagem que os “antidepressivos funcionam” tenha sustentação. Mas uma revisão das evidências sobre a sua eficácia em pacientes do mundo real, tanto a curto quanto a longo prazo, conta uma história diferente, e essa é precisamente a evidência mais relevante para os pacientes.
Pessoalmente, penso que a questão – os antidepressivos de fato funcionam – é uma maneira pobre de se enquadrar esse debate. Algumas pessoas respondem bem aos antidepressivos, algumas mais ou menos e outros pioram. Além disso, esse espectro de resultados ocorre em comparação com as taxas de recuperação natural que também precisam ser detalhadas. Assim, o desafio é rever a evidência de uma maneira tal que melhor ilumine a equação de risco versus benefício para pacientes individuais. Isso é o que é necessário para que haja o consentimento informado, que é fundamental para a prática ética da medicina.
As três partes que compõe esta revisão são as seguintes:
- A evidência da eficácia dos antidepressivos no curto prazo em ECRs, que é a evidência que a psiquiatria confia ao afirmar que as drogas “funcionam”.
- A evidência da eficácia dos antidepressivos no curto prazo em pacientes do “mundo real”.
- A evidência quanto à sua eficácia a longo prazo em pacientes do mundo real.
Esta revisão mais ampla da literatura de pesquisa leva então a uma questão dicotômica para a sociedade. Os antidepressivos, como estão sendo prescritos agora, “funcionam” para a sociedade? Eles produzem um benefício para a saúde pública?
A eficácia dos antidepressivos em ECRs
Como Moncrieff observou em sua crítica, as metanálises de ECRs avaliando a eficácia a curto prazo de antidepressivos podem dar uma visão distorcida das drogas, simplesmente porque os ECRs estão repletos de problemas. A maioria dos estudos é financiada pela indústria; o viés do investigador é uma preocupação; o grupo placebo é composto de pacientes que foram retirados abruptamente de seus medicamentos, o que resulta em não ser um verdadeiro grupo de placebo; os resultados negativos não são publicados; e os estudos são conduzidos em um pequeno subconjunto de pacientes que poderiam ser esperados como melhor respondendo a uma droga. Todas essas deficiências da literatura ECR produzem resultados em favor dos antidepressivos.
Mesmo assim, a evidência da eficácia do antidepressivo que emerge dos ECRs é, na melhor das hipóteses, de perfil bastante modesto.
Índices de redução de sintomas
Irving Kirsch e seus colaboradores, em suas metanálises dos ECRs financiados pela indústria, relataram que a diferença na redução de sintomas entre os grupos ´medicado´ e ´placebo´ é inferior a dois pontos na Escala de Depressão Hamilton (HAM-D). O Instituto Nacional de Excelência Clínica no Reino Unido afirmou que precisa haver pelo menos uma diferença de 3 pontos nesta escala para ser clinicamente relevante, e Kirsch descobriu que era apenas em um subconjunto de pacientes, aqueles gravemente deprimidos, que ISRSIs se encaixaram nesse padrão.
Kirsch e outros calcularam “tamanhos de efeitos” de cerca de 0,30 para os antidepressivos com base nos escores dos sintomas. Como o gráfico abaixo mostra, isso significa que existe uma sobreposição de 88% na distribuição dos resultados para os pacientes tratados com medicamentos e placebo.
Dada a taxa de resposta ao placebo nesses ensaios, um tamanho de efeito de .30 produz um número de NNT – número necessário para tratar – de 8. Isso significa que você precisa tratar 8 pessoas para produzir uma pessoa adicional que se beneficie do tratamento em comparação com o placebo.
Assim, a equação risco e benefício a partir desses dados de redução de sintoma pode ser resumida desta maneira: vale a pena a exposição aos efeitos adversos do tratamento com drogas havendo 12% de chance para se obter um melhor resultado? Ou dito de outra forma: 12% dos pacientes se beneficiarão do tratamento, enquanto que os restantes 88% sofrerão os efeitos adversos do tratamento sem nenhum benefício terapêutico adicional além do placebo. Essas são as chances de que uma pessoa que esteja pensando em tomar uma droga antidepressiva pode querer saber.
Taxas de resposta (às oito semanas)
Em seu estudo da Lancet, Cipriani e colegas basearam-se nas “taxas de resposta” para avaliar a eficácia dos antidepressivos. A resposta foi definida como uma redução de 50% nos sintomas. Os pesquisadores calcularam então as “odds ratios” (“ORs” – “razões de possibilidades” -) para as taxas de resposta nos dois grupos, para falar de uma eficácia relativa. Quanto mais provável é que os pacientes em um grupo respondam positivamente em comparação com os pacientes no segundo grupo? Cipriani informou que os “odds ratios” favoreceram o antidepressivo sobre o placebo em todos os casos, com as “ORs” variando de 1,37 para o antidepressivo menos efetivo e 2,13 para o mais efetivo.
Kirsch e Moncrieff, bem como outros, observaram que o uso de taxas de resposta como medida infla a eficácia percebida da droga, e é fácil se entender o porquê. Um paciente que tenha uma redução de 52% nos sintomas no HAM-D será classificado como um respondente, enquanto que um paciente com uma redução de 48% nos sintomas será classificado como um não-respondente, mesmo que não haja diferença real em melhoria entre os dois. Como resultado, uma ligeira diferença nas pontuações de HAM-D entre grupos de drogas e placebo pode aparecer como aumentando notavelmente a probabilidade de uma pessoa “responder” ao tratamento medicamentoso.
Infelizmente, Cipriani e colegas não relataram as taxas de resposta que foram usadas para calcular as odds ratios (ORs), que é a própria informação que o público gostaria de saber. 25% das pessoas “respondem” aos antidepressivos? Cinquenta por cento? Setenta e cinco por cento? Não há como responder a essas questões apenas com as ORs. Assim, o próprio estudo sendo exibido como prova de que “antidepressivos funcionam” não consegue fornecer informações sobre o porcentual de pessoas que “respondem” à medicação.
No entanto, outras metanálises de ECRs de antidepressivos relataram taxas médias de resposta ao placebo de cerca de 37% para o grupo placebo e 60% para o grupo antidepressivo, que se encaixa com as odds ratios (OR) gerais publicadas pela Cipriani. Em termos de riscos e benefícios de tomar um antidepressivo, este resultado pode ser interpretado desta maneira:
- Trinta e sete por cento dos pacientes responderiam melhor sem tratamento e, no entanto, o tratamento os expõe aos efeitos adversos dos antidepressivos sem nenhum benefício adicional. Como tal, eles poderiam ser ditos, na balança dos prós e contras, prejudicados pelo tratamento.
- Quarenta por cento dos pacientes não responderão ao tratamento, e ainda serão expostos aos efeitos adversos dos antidepressivos. Eles também poderiam ser ditos, na balança dos prós e contras, prejudicados pelo tratamento.
- Vinte e três por cento dos pacientes responderão ao tratamento que, de outra forma, seria não respondente. Este é o grupo que poderia ser dito ter sido ajudado pelo tratamento.
Em suma, em termos de avaliação de riscos versus benefícios com base nas taxas de resposta, 77% de todos os pacientes serão expostos aos efeitos adversos do medicamento, embora não recebam nenhum benefício terapêutico extra. Apenas 23% experimentará uma “resposta” terapêutica que de outra forma não teria tido. Isso produz um NNT de 4 e, enquanto isso é duas vezes melhor do que o cálculo NNT com base nos escores dos sintomas, ele ainda deixa três dos quatro pacientes que experimentam os efeitos adversos dos antidepressivos sem qualquer benefício além do placebo.
Ambos os métodos de avaliação da eficácia em ECRs – redução de sintomas e taxas de resposta – fornecem evidências de que, em termos estatísticos, “funcionam os antidepressivos”. Mas é fácil ver que, em termos de avaliação dos riscos versus benefícios para o paciente individual, eles não fornecem tal certeza.
Eficiência a curto prazo em pacientes do “mundo real”
Como Cipriani e colegas observaram, os ECRS financiados pela indústria são conduzidos em um conjunto seleto de pacientes deprimidos – aqueles sem comorbidades ou pensamentos suicidas. Em essência, as empresas farmacêuticas usam critérios de elegibilidade para selecionar um grupo com maior probabilidade de responder bem à droga. Apenas cerca de 10% a 30% dos pacientes deprimidos do mundo real atendem a esses critérios.
Com este pensamento em mente, John Rush, um psiquiatra proeminente na Universidade do Texas Southwestern, realizou um estudo em 2004 da eficácia dos antidepressivos em 118 pacientes do mundo real. A eficácia descreve os resultados em ambientes do mundo real, em oposição à “eficácia” do medicamento que é medida em ECRs e, portanto, este é o resultado dos dados que seria mais relevante para os pacientes.
Os pacientes do estudo de Rush, que foram vistos em um ambiente ambulatorial, receberam o melhor atendimento clínico possível. No entanto, apenas 19% responderam ao tratamento em três meses, o que foi um terço da taxa de resposta registrada em ECRs.
Rush também foi investigador principal no estudo STAR * D da NIMH. Isso foi saudado como o maior estudo antidepressivo de todos os tempos, e também foi para avaliar a eficácia dos antidepressivos em pacientes do mundo real, a maioria dos quais eram leve a moderadamente doentes. Além disso, o estudo teve um design que poderia ser esperado para produzir uma maior taxa de resposta do que o habitual em um ECR. Os pacientes que não responderam a uma primeira rodada de tratamento poderiam então ter uma segunda rodada com um antidepressivo diferente, e assim por diante através de quatro percursos de tratamento. A ideia era que, eventualmente, seria encontrado um tratamento que funcionaria, com pacientes com múltiplas chances de registrar um escore de HAM-D de sete ou menos. No entanto, mesmo com este projeto, apenas 38% dos 4041 pacientes atingiram esse nível de melhoria.
Estas taxas de resposta do mundo real relatadas por Rush levantam uma pergunta óbvia: são melhores do que as taxas de “recuperação natural” no curto prazo? Não tenho certeza de que haja uma boa resposta a essa pergunta na literatura de pesquisa, mas o que pode ser concluído a partir desses dois estudos é que há uma falta de evidência de que os antidepressivos sejam efetivos na maioria dos pacientes do mundo real, mesmo durante o curto prazo. Eles “trabalham” em apenas uma minoria de pacientes, e pode ser que não ofereçam nenhum benefício sobre as taxas de recuperação natural no final de 6 a 12 semanas.
Eficiência a longo prazo em pacientes do mundo real
Taxas de remissão
O objetivo para as pessoas deprimidas é ficar bem e permanecer bem. Em termos de pesquisa, os pacientes querem experimentar uma “remissão sustentada”.
No estudo de Rush de 118 pacientes do mundo real, 13% estavam em remissão no final do ano, mas apenas 5% apresentaram “remissão sustentada” durante o ano. Os resultados em seu estudo, Rush confessou, “revelam taxas de resposta e remissão notavelmente baixas”.
A taxa documentada de permanência em estar bem no teste STAR * D foi ainda pior. No final de um ano, apenas 108 dos 4041 pacientes (3%) remeteram e ficaram bem e na pesquisa. Todos os outros não conseguiram remeter, recaíram ou abandonaram o estudo.
Um relatório de Minnesota sobre os resultados do mundo real de 260 mil pacientes tratados para depressão de 2010 a 2013 encontrou taxas de remissão semelhantes. No final de cada ano, apenas cerca de 5% dos pacientes estavam em remissão. Outros 10 % ou mais ainda foram considerados respondentes ao tratamento antidepressivo. Os 85% restantes foram categorizados como cronicamente deprimidos.
Em 2006, Michael Posternak, psiquiatra da Brown University, estudou a taxa de remissão de um ano para pacientes não medicados. Para fazer sua pesquisa, ele identificou 84 pacientes inscritos em um estudo do NIMH que, depois de se recuperarem de uma crise inicial de depressão, posteriormente recaíram, mas depois não voltaram para um antidepressivo. Ele rastreou sua taxa de remissão ao longo do tempo: 23% por cento se recuperaram no final do primeiro mês; 67 por cento no final de seis meses; e 85% no final de um ano.
Posternak resumiu seus resultados desta maneira: “Se cerca de 85% dos indivíduos deprimidos que não recebem tratamento somático se recuperam espontaneamente dentro de um ano, seria extremamente difícil para qualquer intervenção demonstrar um resultado superior a isso”.
Agora, é possível que estes vários estudos de “eficácia”, por uma razão ou outra, avaliaram as taxas de recuperação em coortes de pacientes que eram bastante diferentes. Mesmo assim, é notável que os resultados de um ano para os grupos medicados e não medicados nesses estudos foram o oposto um do outro: 85% dos pacientes medicados estavam com depressão crônica, enquanto 85% dos pacientes não medicados estavam em remissão. Como mostra o gráfico abaixo, essa comparação exige mais investigação.
Estudos naturalistas de depressão medicada versus não medicada
Houve um punhado de estudos naturalistas durante a era do ISRS que compararam os resultados a longo prazo para os pacientes que optaram por tomar antidepressivos e aqueles que não o fizeram, com esses estudos ajudando a concretizar as evidências sobre a “eficácia” dessas drogas em reais pacientes no mundo. Especificamente:
- Em um estudo de 1997 de pacientes ambulatoriais em uma grande clínica no centro do país, no Reino Unido, 95 pacientes nunca tratados tiveram sintomas de redução de 62 por cento em seis meses, enquanto que os 53 pacientes medicados experimentaram apenas uma redução de 33 por cento nos sintomas. Os pacientes medicados “continuaram a ter sintomas depressivos ao longo dos seis meses”, informaram os pesquisadores.
- Em um estudo retrospectivo dos resultados de 10 anos de 222 pessoas que sofreram um primeiro episódio de depressão, pesquisadores holandeses relataram que 76% dos que não foram tratados com antidepressivo se recuperaram e nunca recaíram, contra 50% dos que inicialmente prescreveram um antidepressivo.
- Em um estudo canadense que traçou resultados para 9.508 pacientes deprimidos por cinco anos, aqueles que tomaram antidepressivos ficaram deprimidos em média 19 semanas por ano, contra 11 semanas para aqueles que não tomaram antidepressivos.
- Em um estudo da Organização Mundial da Saúde, projetado para avaliar os méritos da rastreio da depressão, que foi realizado em 15 cidades ao redor do mundo, os pacientes que foram diagnosticados por seus médicos da atenção primária e tratados com um antidepressivo foram duas vezes mais propensos a estar deprimidos no final de um ano do que aqueles que não foram diagnosticados e tratados, mesmo que suas pontuações basais de depressão fossem quase as mesmas.
Este estudo da OMS também forneceu alguma visão sobre a eficácia dos antidepressivos – ou sua falta de eficácia – ao longo do tempo. No final de três meses, os pacientes tratados com medicamentos melhoraram um pouco mais do que o grupo não medicado, mas após esse período eles pararam de melhorar, enquanto o grupo não medicado continuou a melhorar ao longo do ano.
Estudos de incapacitação
Embora a maioria dos estudos de depressão se concentre na redução dos sintomas, alguns pesquisadores analisaram se o uso de antidepressivos afeta as taxas de incapacidade. Em um estudo com 1.281 pessoas que sofreram incapacitação de curto prazo no Canadá devido à depressão, 19% daqueles que tomaram um antidepressivo não retornaram ao trabalho e passaram por incapacitação de longo prazo, em comparação com 9% daqueles que não foram objeto de receita médica.
Na mesma linha, um estudo financiado pelo NIMH avaliou os resultados “naturais” de seis anos de 547 pessoas que sofreram uma depressão e descobriu que aqueles que foram tratados pela doença eram três vezes mais propensos do que o grupo não tratado a sofrer uma “cessação” do seu principal papel social e quase sete vezes mais propensas a ficar incapacitadas.
Resumindo as evidências tornadas públicas
Quando a psiquiatria afirma que os “antidepressivos funcionam”, a profissão conta com os resultados de eficácia que emergem dos ECRs, que são conduzidos em um pequeno subconjunto de pacientes do mundo real e estão repletos de problemas de design que favorecem a droga. Mesmo assim, o tamanho do efeito que favorece os antidepressivos é pequeno, com um NNT de oito com base nos escores dos sintomas.
Nas populações do mundo real, as taxas de resposta e remissão são mais baixas e são particularmente pobres no final de um ano. A medicação parece fornecer que há poucas pessoas com um benefício sustentado, e há evidências substanciais de que as taxas de recuperação natural são muito maiores. A medicação também aumenta o risco de uma pessoa se tornar incapacitada pelo transtorno.
Além disso, os antidepressivos podem causar uma ampla gama de efeitos adversos, que não foram listados aqui. Esta revisão dos resultados em pacientes do mundo real se concentrou no lado do “benefício” da questão para avaliar se os antidepressivos podem ser ditos “que funcionam” e, mesmo sem subtrair os muitos riscos dos benefícios, os estudos de eficácia fornecem razão para as pessoas pensarem duas vezes antes de iniciar um antidepressivo. Os estudos relatam regularmente um tratamento que aumenta a probabilidade de os pacientes se tornarem cronicamente deprimidos.
Os antidepressivos funcionam para a sociedade?
A questão de saber se os antidepressivos “funcionam” para a sociedade é diferente do que se as drogas “funcionam” para os pacientes. A questão social exige uma revisão dos dados de saúde pública: o tratamento leva a uma diminuição da carga social do transtorno? Os antidepressivos têm esse suposto efeito na depressão?
Infelizmente, os dados de saúde pública falam de um paradigma fracassado de cuidados. O peso da depressão nos países desenvolvidos em todo o mundo aumentou drasticamente desde que o Prozac chegou ao mercado em 1987. Um estudo de 2015 descobriu que o fardo econômico da depressão nos Estados Unidos aumentou de US $ 83 bilhões em 2000 para US $ 210 bilhões em 2010.
Na mesma linha, houve um aumento dramático no número de pessoas em deficiência devido a distúrbios de humor em países desenvolvidos durante a era do Prozac, com este aumento acontecendo nos locais com o aumento da prescrição de antidepressivos. Levando-se em conta os estudos de incapacidade realizados nos Estados Unidos e no Canadá, este é precisamente o resultado de saúde pública que se poderia esperar.
Aqui estão estatísticas relevantes de incapacitação para cinco países:
Penso que é justo concluir, com base nesses dados, que os antidepressivos, como são usados agora, não podem ser ditos que “funcionem” para a sociedade. Em vez disso, eles podem ser ditos causar danos sociais significativos.
