Os ensaios clínicos randomizados (ECRs) são vistos como o padrão ouro para orientar a ‘ medicina baseada em evidências’ e, até recentemente, eu não prestava muita atenção ao ‘tipo’ de evidências que eles forneciam. Mas depois de escrever recentemente a respeito de duas metanálises de antipsicóticos e antidepressivos que concluíram que essas drogas eram ‘eficazes’, comecei a pensar em ECRs com uma outra forma de olhar.
Os dados mais importantes em um ECR não são se o medicamento fornece um benefício estatisticamente significativo em relação ao placebo. O dado mais importante é o cálculo do ‘número necessário para tratar’ (NNT). Estes são os dados que devem ser usados para fornecer aos pacientes o consentimento informado sobre a probabilidade de que eles se beneficiarão do tratamento a curto prazo, ou, inversamente, serão prejudicados por ele. E são esses dados – e não os dados de eficácia – que devem informar os protocolos de prescrição.
No passado, escrevi sobre a corrupção nos ECRs das drogas psiquiátricas – o viés do projeto, o uso de um grupo de placebo composto de pessoas retiradas de suas drogas, a distorção dos resultados publicados e assim por diante. Mas este post é sobre algo diferente. Mesmo se tomarmos os ECRs de antipsicóticos e antidepressivos pelo valor de face, os dados do NNT das metanálises revelam que a esmagadora maioria dos pacientes não se beneficia do tratamento e, portanto, é prejudicada, pelo menos em algum grau, pela exposição deles à droga.
Em suma, os números do NNT fornecem evidências para a utilização dos fármacos de forma seletiva, evitando seu uso imediato nos pacientes do primeiro episódio.
Resultados de eficácia versus NNT
A descoberta de eficácia em um estudo de uma droga psiquiátrica vem do cálculo dos resultados agregados para os grupos de drogas e placebo. Se a redução dos sintomas, em média, é maior no grupo de drogas do que no grupo de placebo, e se essa diferença é estatisticamente significativa, então o julgamento é considerado positivo para a droga. O tratamento proporciona um benefício em relação ao placebo.
Esta é a evidência que é citada na psiquiatria para o uso de antipsicóticos e antidepressivos enquanto terapias de primeira linha para depressão e transtornos psicóticos. Essas drogas – e é assim que as descobertas são apresentadas ao público – podem ser consideradas que ‘funcionam’.
No entanto, os indivíduos em um teste de alguma droga psiquiátrica, tanto no placebo quanto nos grupos tratados com medicamentos, terão respostas variadas: alguns irão piorar, alguns permanecerão os mesmos, alguns ficarão um pouco melhores, e alguns podem ficar muito melhor. Se você mapear as respostas individuais nos dois grupos, as curvas na forma de sino para cada grupo se sobreporão em algum grau. O grau de sobreposição reflete o ‘tamanho do efeito’ e, por sua vez, leva a um cálculo do número de pessoas que devem ser tratadas para produzir uma pessoa adicional que recebe um benefício do medicamento (NNT).
Assim, o NNT fala da porcentagem de pessoas que estão sendo expostas aos efeitos adversos da droga, sem qualquer benefício adicional, e da porcentagem de pessoas que têm uma resposta terapêutica positiva que, de outra forma, não teriam. Pode-se dizer que o primeiro grupo foi prejudicado pelo tratamento, enquanto o segundo grupo poderia se beneficiar dele.
Por exemplo, um NNT de 10 significa que 10 pessoas devem ser tratadas para produzir uma pessoa adicional que tenha um resultado positivo, o que leva a essa equação benefício-dano: nove pessoas serão expostas aos efeitos adversos do tratamento sem qualquer benefício adicional (e, portanto, são prejudicadas), enquanto um terá uma resposta benéfica que ele ou ela não teria de outra forma.
Com um número NNT em mente, uma pessoa que está pensando em tomar um remédio pode avaliar se a probabilidade de ter uma resposta melhor que vem com o uso da droga vale o risco de ser exposta aos efeitos adversos da droga. Essa é a equação que os pacientes devem considerar ao considerar se devem ou não tomar um medicamento, em oposição ao achado de ‘eficácia’ em que geralmente nos concentramos.
É fácil se verificar a espantosa diferença no entendimento que surge ao ver os méritos de um medicamento através da lente NNT, em oposição à lente eficaz / não eficaz. O primeiro fornece uma compreensão sofisticada dos riscos que acompanham o uso do medicamento e lembra ao paciente e ao médico que os resultados individuais podem variar muito. Enquanto que a outra forma de olhar leva a uma conclusão simplista de ‘medicamentos’, que promove a falsa noção de que a maioria dos pacientes pode esperar se beneficiar do tratamento.
Em outras palavras, o NNT ilumina o impacto variável do medicamento, enquanto que os achados sobre a descoberta da eficácia levam a uma ocultação desse fato crítico. Pode-se dizer que os dados de eficácia, de fato, levam a um delírio clínico.
O NNT para os Antidepressivos
Irving Kirsch e outros calcularam que os antidepressivos, nos ECRs, têm um efeito do tamanho de 0.30. Aqui está uma visualização de um tratamento com um efeito de tamanho 0.30.

Neste gráfico, há uma sobreposição de 88% no espectro de resultados entre os dois grupos. Isso produz um NNT de 8. Uma em cada oito pessoas tratadas com um antidepressivo terá uma resposta positiva que, de outra forma, não teria; os outros sete terão sido expostos aos efeitos adversos do tratamento sem receber qualquer benefício adicional.
Assim, para a pessoa que está considerando tomar um antidepressivo, os dados do NNT fornecem a ‘matemática’ necessária para avaliar o benefício potencial de tomar o medicamento contra o possível dano de fazê-lo. O paciente saberá que tem uma chance em oito de se sair melhor do que sem o antidepressivo e, portanto, a pergunta para ele é: esse possível benefício vale os aspectos negativos da exposição ao medicamento?
Para completar esse consentimento informado, o paciente precisaria ter uma compreensão dos possíveis efeitos negativos da exposição a um antidepressivo. Os efeitos colaterais são muitos, começando com a disfunção sexual e um risco maior de ter uma reação maníaca, o que pode levar a um diagnóstico bipolar. Outros possíveis efeitos negativos incluem o sofrimento dos sintomas de abstinência quando se tenta abandonar o antidepressivo e, possivelmente, acabar com o antidepressivo a longo prazo, o que, por sua vez, muitas vezes leva a uma série de dificuldades físicas e emocionais.
Muitas pessoas deprimidas, quando apresentadas a essa informação, podem ainda escolher tomar um antidepressivo. Elas veriam isso como um risco que valeria a pena. Ao mesmo tempo, muitos provavelmente prefeririam deixar de tomar a droga e procurar uma alternativa não-medicamentosa.
Meu palpite é que a grande maioria das pessoas, quando confrontadas com o NNT de 8 encontrados, tomaria a segunda opção, particularmente ao sofrer um primeiro episódio de depressão. Infelizmente, poucos pacientes são apresentados com os dados do NNT quando estão considerando tomar um antidepressivo, e esses dados raramente informam o pensamento dos médicos.
Deve-se notar também que este NNT de 8 é derivado de ensaios conduzidos pela indústria de antidepressivos, e que em estudos com pacientes do ‘mundo real’, como o ensaio STAR * D, as taxas de resposta a medicamentos têm sido muito menores. Pode ser que, em pacientes do ‘mundo real’, os antidepressivos não proporcionem nenhum benefício a curto prazo de ‘eficácia’ sobre o placebo. O cálculo do NNT-8 é o melhor cenário possível para avaliar a relação benefício-dano para uso a curto prazo de um antidepressivo.
Com Antipsicóticos, o NNT é 6
Em um relatório de 2009, Leucht publicou uma meta-análise de 38 estudos de antipsicóticos de segunda geração e relatou uma taxa de resposta de 41% para os pacientes tratados com drogas versus 24% para o grupo placebo. Essas porcentagens, eles observaram, produzem um tamanho de efeito de 0,50, que se traduz em um NNT de seis.

Seis pessoas devem ser tratadas para produzir mais uma pessoa que tenha uma resposta favorável. Os outros cinco (80%) podem não ter recebido nenhum benefício adicional do tratamento, mas foram expostos aos efeitos adversos do tratamento antipsicótico, que, como se sabe, são muitos.
As porcentagens de resposta citadas por Leucht facilitam a visão da equação benefício vs. dano no uso de um antipsicótico. Os prejudicados são os não-respondedores ao medicamento (59%) e aqueles que teriam respondido sem o tratamento (24%), o que equivale a 83% (ou aproximadamente cinco em cada seis pacientes).
Os efeitos adversos dos antipsicóticos são quase numerosos demais para serem listados. Os antipsicóticos de segunda geração podem causar ganho de peso, diabetes, disfunção metabólica, sintomas parkinsonianos, desaceleração cognitiva, entorpecimento emocional e retração do cérebro. Pode ser difícil retirar-se de um antipsicótico, e o risco de uso a longo prazo inclui discinesia tardia e uma série de outros efeitos negativos.
Assim, a equação benefício versus dano que vem da meta-análise de Leucht: vale a pena para um paciente que é ‘psicótico’ tomar um antipsicótico para obter essa chance de um em seis de ter uma resposta favorável que, de outra forma não teriam, com este possível benefício vindo à custa da exposição aos efeitos adversos da droga?
Práticas de Prescrição informadas pelo NNT
Os dados do NNT revelam que a maioria dos pacientes será prejudicada em algum grau ao tomar um antidepressivo ou um antipsicótico, mesmo a curto prazo. Com antidepressivos, 88% se enquadram nessa categoria de exposição ao medicamento sem qualquer benefício adicional; com um antipsicótico, 80% se enquadram nessa categoria.
Dado esse fato, é fácil entender que os ECRs em psiquiatria não forneçam uma ‘base de evidências’ para práticas de prescrição ‘um tamanho serve para todos’. Em vez disso, eles fornecem provas convincentes de que os médicos precisam desenvolver protocolos de ‘uso seletivo’, que procurem identificar aqueles que poderiam melhorar sem o tratamento medicamentoso, e procurar interromper o tratamento em quem não responde ao medicamento.
Resposta ao placebo vs. resposta ao medicamento
Há ampla evidência de que a recuperação de um episódio depressivo ou psicótico sem exposição ao tratamento medicamentoso coloca o paciente em um caminho de longo prazo muito melhor. As taxas de recaída são menores para aqueles que se recuperam sem medicação, e seus resultados funcionais de longo prazo também são melhores.
Existe uma maneira bastante fácil de identificar aqueles que podem ficar bem sem tratamento medicamentoso, particularmente com depressão no primeiro episódio ou psicose no primeiro episódio. Os médicos, enquanto prestam assistência psicossocial, podem utilizar uma prática de observação e espera. Esperar por uma semana ou duas para ver se o paciente começa a melhorar sem a droga, e isso ajudaria a identificar aqueles que poderiam ficar bem sem a droga.
Este é o protocolo para os antipsicóticos usado no programa Open Dialogue desenvolvido na região oeste da Lapônia, na Finlândia, a partir dos anos 90. Eles relataram que dois terços de seus pacientes psicóticos em primeiro episódio se recuperam sem o uso de antipsicóticos e estão bem ao final de cinco anos. Seus resultados falam do extraordinário benefício para a saúde pública que pode advir de uma prática de observação e espera.
Quanto à depressão no primeiro episódio, antes da comercialização dos ISRS, entendia-se que a depressão era uma doença episódica e que a maioria das pessoas poderia se recuperar com o tempo sem qualquer intervenção somática. Por sua vez, nos primeiros anos da era dos antidepressivos, um pensamento comum passou a ser que as drogas eram úteis porque poderiam acelerar esse processo natural de cura.
Assim, o benefício que viria com um protocolo de observação e espera não é simplesmente o de que alguns pacientes evitariam os efeitos adversos da droga em curto prazo. A recuperação sem tratamento medicamentoso também coloca os pacientes melhor em um curso de longo prazo, como pode ser visto mais claramente nos resultados do Open Dialogue.
Os que não respondem aos medicamentos
Os ECRs de antipsicóticos e antidepressivos falam de uma porcentagem significativa de pacientes que não melhoram com a droga. Levando em consideração este fato, a segunda parte de um protocolo de uso seletivo seria parar de prescrever o medicamento a não-respondentes, e tentar outros métodos terapêuticos.
Isso parece bastante óbvio – não prescrever uma droga que não funciona – e, no entanto, a prática atual é dobrar o tratamento com drogas. Os médicos colocam os não-respondentes em medicamentos adicionais, e rapidamente esses pacientes estão em regime de polifarmácia, e lutando com uma carga crescente de efeitos colaterais.
Os números do NNT alertam os médicos que haverá muitos não respondentes. Se os médicos adotassem um protocolo de uso seletivo, eles tentariam identificar esses não respondentes rapidamente e mudá-los-ia para uma terapia não medicamentosa. Esse seria um aspecto essencial de um protocolo de prescrição que procuraria determinar ‘para quem’ o medicamento funciona e ‘por quanto tempo’, o que é entendido como a questão que é indispensável ser respondida para se fazer ‘o melhor uso’ de uma droga.
Um corpo robusto de evidências
Em Anatomia de uma epidemia, apresentei a base de evidências para drogas psiquiátricas dessa maneira: escrevi sobre como os ECRs forneciam evidências de seus benefícios de curto prazo (pelo menos até certo ponto), e então examinei evidências de muitos outros tipos – estudos epidemiológicos, estudos longitudinais, descobertas de ressonância magnética e assim por diante – que contavam como as drogas psiquiátricas pioravam os resultados em longo prazo.
Em outras palavras, nesse livro, contei sobre um paradoxo: drogas que ‘funcionavam’ no curto prazo, mas que causavam danos a longo prazo.
No entanto, se se concentra nos dados do NNT dos ECRs, o paradoxo desaparecerá. Os ensaios clínicos randomizados relatam a maioria dos pacientes que não se beneficiam das drogas e que, portanto, são prejudicados por práticas de prescrição de padrão único. Especificamente:
- Os ECRs falam de uma porcentagem significativa de pacientes que se recuperariam no curto prazo sem o tratamento, mas que foram expostos à droga, e isso pode colocá-los em um caminho para o uso de longo prazo de um antidepressivo e outras drogas psiquiátricas, as quais acarretam possíveis efeitos negativos.
- Os ECRs falam de uma porcentagem significativa de pacientes medicados que não respondem e entram de cabeça na toca do coelho da polifarmácia.
De fato, a literatura dos ECRs e a dos resultados a longo prazo agora se reúne para contar falar sobre um paradigma de cuidado que, como é atualmente praticado, leva desde o primeiro momento a mais danos do que benefícios aos pacientes. O maior risco para os pacientes no primeiro episódio é que o primeiro uso de uma droga se transformará em longo prazo, o que significa que, em troca de uma pequena chance – 1 em cada 8 para antidepressivos, 1 em cada 6 para antipsicóticos – que uma pessoa terá uma melhor resposta com a droga do que com o placebo, que essa pessoa está exposta a um risco significativo de se tornar um usuário de longa data de uma droga psiquiátrica.
Existem centenas de blogs pessoais que foram publicados no Mad in America e Mad in Brasil que falam sobre esse caminho de curto a longo prazo. Os autores falam de não responder às drogas em primeiro lugar ou piorar gradualmente com uma droga psiquiátrica, de cair no tormento da polifarmácia e, eventualmente, de vidas que se encontravam diminuídas ou mesmo arruinadas. Suas histórias pessoais atestam os próprios resultados que são visíveis nos ECRs e na literatura de resultados de longo prazo, se a profissão examinasse de perto suas próprias descobertas.
Na seção ‘soluções’ do Anatomia de uma epidemia, escrevi que a psiquiatria precisava adotar protocolos de uso seletivo, com base em dois preceitos: evitar o uso imediato de drogas para identificar aqueles que conseguem melhorar ‘naturalmente’ e tentar minimizar a longo prazo uso, o que inclui interromper o tratamento em não-respondentes.
Os números NNT dos ECRs de curto prazo argumentam para esse mesmo protocolo de uso seletivo, e esse foi o momento para mim de ‘olha aí’. Existe uma base consistente de evidências, começando com os ECRs que avaliam resultados de curto prazo, que exigem que a psiquiatria corajosamente reveja o uso desses medicamentos e adote protocolos de uso seletivo. Enquanto não conseguir fazê-lo e se apegar a seus protocolos de tamanho único, a psiquiatria usará as drogas de uma forma que causa – e não há outra maneira de dizer – UM GRANDE DANO.