As empresas farmacêuticas ocultaram das entidades reguladoras os estudos sobre medicamentos com TDAH que falharam?

Os investigadores encontram mais de metade dos ensaios com medicamentos ausentes nos pedidos de aprovação de medicamentos para a TDAH.

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Em um novo artigo no Journal of Clinical Epidemiology, os pesquisadores examinaram os processos decisórios das agências reguladoras de medicamentos e o uso de ensaios clínicos ao aprovar um medicamento de liberação prolongada usado para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD). Os pesquisadores descobriram que faltavam ensaios clínicos em mais da metade das solicitações examinadas. Eles concluem oferecendo sugestões para melhorias no sistema regulatório de medicamentos, tais como a exigência de transparência total, incluindo todos os ensaios relevantes na tomada de decisões, entre outras recomendações.

Os autores, liderados por Kim Boesen do Nordic Cochrane Centre, escrevem:

“Ao nosso conhecimento, este pode ser o primeiro relatório que investiga sistematicamente se as agências reguladoras de medicamentos tomam decisões com base em amostras completas ou selecionadas de ensaios clínicos. Em nossa coorte de 13 aplicações de metilfenidato de liberação prolongada para TDAH em adultos, identificamos ensaios ausentes em 7 (54%) solicitações”.

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As agências reguladoras de medicamentos, como a US Food and Drug Administration (FDA), baseiam as suas decisões sobre se um novo medicamento será aprovado em ensaios clínicos apresentados por empresas farmacêuticas. Entretanto, o patrocínio da indústria por empresas farmacêuticas faz com que esses ensaios sejam comumente publicados seletivamente em revistas médicas.

Os resultados dos ensaios também são frequentemente relatados de forma seletiva. Como resultado, pode haver diferenças nos estudos publicados em revistas médicas, que são acessíveis ao público em geral, em relação aos dados brutos submetidos aos reguladores de medicamentos, sendo que os dados omitidos nos relatórios publicados frequentemente incluem informações relacionadas aos resultados relatados pelos pacientes e aos danos do medicamento.

Na União Europeia (UE), foi aprovada legislação que exige relatórios precisos dos resultados dos ensaios de medicamentos. Entretanto, um estudo recente descobriu que mais da metade dos novos ensaios clínicos na União Europeia não cumpriram esta legislação.

Além disso, além das preocupações éticas sobre como os resultados são relatados, as abordagens das empresas farmacêuticas ao recrutamento de participantes em seus ensaios clínicos também foram criticadas, pois exploram indivíduos pobres que estão desesperados por dinheiro enquanto “cobaias”.

Boesen e colegas escrevem:

“Em 2008, foi relatado que 31% dos ensaios de antidepressivos incluídos em pedidos de novos medicamentos submetidos à Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) nunca foram publicados em periódicos médicos. A maioria destes ensaios não publicados não favoreceu o antidepressivo e foram considerados ‘negativos’ pela FDA”.

Embora a norma internacional exija que todas as empresas farmacêuticas apresentem um documento ao solicitar a autorização de comercialização, incluindo informações relacionadas à garantia de qualidade, dados de ensaios clínicos e estudos não clínicos, tais como estudos toxicológicos, estudos constataram que nem sempre é este o caso.

Por exemplo, uma revisão dos reguladores de medicamentos na Europa e no Reino Unido descobriu que os ensaios com antidepressivos eram incompletos e internamente inconsistentes. Além disso, uma revisão de um medicamento para influenza descobriu que a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e a FDA “ignoraram em grande parte” o maior ensaio de medicamentos em seus processos de aprovação.

No estudo atual, os pesquisadores examinaram documentos regulamentares de medicamentos disponíveis publicamente relacionados ao metilfenidato de liberação prolongada para TDAH adulto. As agências reguladoras de medicamentos incluídas nesta análise abrangeram os EUA, Austrália, Canadá, Japão e Europa.

Os pesquisadores descobriram que 7 (54%) ensaios estavam faltando em 13 pedidos de medicamentos que eles analisaram. Quando chegaram às agências reguladoras de medicamentos para perguntar sobre os ensaios em falta, a FDA, a Health Canada e a Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) não responderam diretamente às suas perguntas. O Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), por outro lado, confirmou que eles não examinaram um ensaio que estava faltando.

Boesen e colegas destacam o potencial impacto negativo de ensaios ausentes através de um exemplo em que a FDA aprovou um medicamento TDAH com base em dois ensaios patrocinados pela Janssen Pharmaceuticals. O revisor médico da FDA levantou preocupações sobre os perigos do medicamento, destacando riscos cardiovasculares potenciais, e sugeriu que um terceiro ensaio fosse concluído como condição para que o medicamento fosse aprovado.

Entretanto, esta recomendação foi descartada pelo Chefe de Equipe e Diretor de Divisão da FDA, pois eles não acreditavam que fosse viável ou ético concluir ensaios clínicos adicionais devido ao tempo e à logística que isso exigiria. Além disso, embora houvesse informações sobre quatro ensaios adicionais controlados por placebo apresentados junto com este pedido, a FDA optou por não solicitar estes ensaios.

Além disso, o mesmo medicamento para TDAH foi aprovado pela Health Canada com base em um desses ensaios e foi aprovado pela TGA com base em dois desses ensaios, com a TGA também listando dados relacionados aos efeitos prejudiciais do medicamento de um terceiro estudo patrocinado pela Janssen.

Curiosamente, o pedido do medicamento foi rejeitado por uma agência reguladora de medicamentos britânica com base nos três ensaios Janssen, com comentários de um dos revisores:

“A totalidade dos dados é, portanto, fraca, com um sucesso, um fracasso na fronteira, e um julgamento claramente fracassado”.

Estes exemplos enfatizam a importância de incluir todos os ensaios nos processos de tomada de decisão. Como no caso do último exemplo, a adição do terceiro julgamento “claramente fracassado” influenciou a decisão da agência regulatória britânica de rejeitar o medicamento.

Além disso, a linguagem utilizada nos requisitos para novas aplicações de medicamentos é amplamente ampla e pouco clara, deixando-a aberta à interpretação. Por exemplo, tanto a FDA como a EMA têm diretrizes que declaram que todos os ensaios de medicamentos que são “pertinentes” ao medicamento proposto devem ser incluídos no pedido. A Health Canada usa a linguagem “todos os ensaios essenciais”, o que mais uma vez deixa às empresas farmacêuticas a margem para interpretar isso de forma a tornar suas aplicações mais favoráveis às agências reguladoras.

A falta de clareza na linguagem utilizada pelas agências reguladoras de medicamentos pode ser explicada pela linguagem utilizada pela agência na qual as agências reguladoras se baseiam, o Conselho Internacional de Harmonização (ICH), cuja diretriz afirma que devem ser incluídos ensaios que sejam “pertinentes à eficácia do produto medicinal”.

Boesen e colegas oferecem várias explicações para o porquê de alguns ensaios clínicos não serem incluídos em documentos públicos, tais como empresas farmacêuticas deliberadamente decidindo excluí-los e o fato de as agências reguladoras de medicamentos não solicitarem explicitamente que todos os ensaios sejam apresentados.

Além disso, eles apontam que as agências reguladoras não completam suas próprias revisões de bancos de dados de ensaios de medicamentos, mas, em vez disso, confiam no material do pedido, as agências reguladoras nem sempre se certificam de que o que está listado no pedido foi realmente submetido, e as próprias agências reguladoras podem decidir excluir certos ensaios com base em suas próprias determinações.

As limitações do estudo incluem sua dependência de documentos públicos e um pequeno tamanho de amostra.

Os autores concluem com várias recomendações para melhorias no sistema regulatório de medicamentos, tais como maior transparência a inclusão de todos os ensaios de medicamentos relevantes, que poderiam ser abordados em parte pelas agências reguladoras fazendo suas próprias revisões sistemáticas dos bancos de dados de ensaios de medicamentos, esclarecendo os requisitos de aplicação para evitar lacunas, responsabilidade para as empresas farmacêuticas que não submetem todos os dados, e maior parceria entre as agências reguladoras de medicamentos internacionalmente.

Outros sugeriram que fosse adotado um modelo de “relatórios registrados” para revisão e publicação por pares, onde antes mesmo do início do estudo, as questões e critérios da pesquisa precisariam ser claramente definidos e aprovados pelos revisores por pares antes que o ensaio de drogas pudesse começar, o que poderia evitar uma possível flexão de regras após a coleta dos dados ter sido feita.

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Boesen, K., Jørgensen, K. J., Gøtzsche, P. C. (2021). Clinical trials were missing from regulatory documents of extended-release methylphenidate for ADHD in adults: A case study of public documents. Journal of Clinical Epidemiology, 7(3). https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2021.10.027 (Link)