No podcast Mad in America desta semana, ouvimos do Dr. Michael Hengartner. Michael é Pesquisador Sênior e Palestrante da Universidade de Zurique de Ciências Aplicadas na Suíça. Suas áreas de especialização incluem epidemiologia psiquiátrica, saúde mental pública, medicina baseada em evidências e conflitos de interesse em pesquisa psicológica e biomédica.
Ele foi avaliador especializado do Conselho Europeu de Pesquisa e da Organização Mundial da Saúde e atualmente é membro da Escola Suíça de Saúde Pública, da Sociedade Alemã de Psiquiatria Social e da Associação Europeia de Saúde Pública.
Nesta entrevista, discutimos o livro de Michael recentemente lançado intitulado “Evidence-biased Antidepressive Prescription, Over-medicalisation, Flawed Research, and Conflicts of Interest” [“Prescrição de Antidepressivos Baseada em Falsas Evidências, Medicalização Excessiva, Falsa Pesquisa e Conflitos de Interesse”]. O livro aborda a prescrição excessiva de antidepressivos e examina criticamente as atuais evidências científicas sobre a eficácia e a segurança dos medicamentos.
A transcrição abaixo foi editada para maior extensão e clareza. Ouça aqui o áudio da entrevista.
James Moore: Michael, bem-vindo. Muito obrigado por se juntar a mim hoje para o podcast Mad In America. Estamos aqui para falar de seu trabalho e, em particular, de seu novo livro intitulado ‘Evidence-biased Antidepressive Prescription, Overmedicalisation, Flawed Research, and Conflicts of Interest’, que foi publicado pela Springer em 2021.
E primeiramente, quero agradecer-lhe por ter escrito esse livro, pois, esta é uma área tão importante da indústria da saúde mental sobre a qual se deve escrever. Minha reflexão ao ler o livro primeiro foi que ele é abrangente, reúne um monte de coisas que eu acho que precisavam ser reunidas em um só lugar. Não consigo imaginar que tenha sido uma tarefa fácil fazer toda a pesquisa para ele.
Você começa o livro escrevendo sobre como você chegou aqui, o que me parece um bom lugar para começar. Então, você pode nos falar um pouco sobre você e o que o levou a se interessar pelo trabalho de pesquisa?
Dr. Michael Hengartner: Obrigado por me receber e por me dar uma plataforma para falar sobre o meu livro, eu realmente o aprecio.
Enquanto eu escrevia o livro, eu estava trabalhando como Associado de Pesquisa no Hospital Universitário Psiquiátrico em Zurique. Estávamos fazendo pesquisas epidemiológicas comuns e uma das minhas principais tarefas era a análise de dados.
Assim, fiquei realmente interessado no processo científico, na ambiguidade dos dados e também nas decisões, às vezes arbitrárias, que você toma ao analisar dados e relatar resultados estatísticos. Isso sempre foi porque senti que o interesse me tornava um pesquisador melhor. E depois houve esta crise de replicação em psicologia, onde se descobriu que os estudos seminais não se replicavam em avaliações e estudos independentes. Isso foi realmente interessante.
Então eu comecei a olhar para a depressão e para o tratamento da depressão, eu estava realmente interessado em todos esses preconceitos que foram relatados, como a dragagem de dados (também chamada de P-hacking porque o valor P representa o significado estatístico dos resultados). Foi quando descobri todo este universo de pesquisa feita em uma das áreas onde eu estava mais interessado, a epidemiologia da depressão, que também inclui tratamento e resultados. Descobri aqueles estudos nos quais eles mostraram claramente como resultados seletivos de ensaios com antidepressivos foram relatados e como estudos com resultados negativos simplesmente permaneceram em uma gaveta de arquivos. Todas essas práticas de pesquisa questionáveis ou problemáticas realmente me afetaram.
Foi por isso que eu me aprofundei um pouco mais nesta literatura e descobri tantas coisas que estavam terrivelmente erradas a meu ver. Comecei a fazer mais pesquisa e também comecei a escrever sobre isso e uma das principais áreas onde isto foi realmente documentado e pesquisado foi no domínio dos antidepressivos. Foi por isso que na verdade eu me concentrei um pouco nos antidepressivos. Não porque eu tivesse a intenção, “Oh, eu devo mostrar ao mundo que a base de evidências por trás dos antidepressivos é discutível”, mas porque este era um dos melhores tópicos de pesquisa, e foi aí que eu lentamente e passo a passo entrei nisto. E também pode dizer, onde eu fiquei preso.
Foi também um momento difícil porque tive uma separação pouco antes de entrar para o Exército e é nessa época que se faz a transição da adolescência para a idade adulta jovem, por isso é sempre muito confuso. Você se pergunta: Quem sou eu? Onde eu estou? Qual é o meu futuro, e tudo isso? Hoje você diria, eu estava ficando deprimido.
Moore: Parece que você pensava que isso era uma coisa situacional, você considerava que poderia estar deprimido ou que não era algo que lhe ocorria na época?
Hengartner: Para mim, estava claro que eu não estava me sentindo e me comportando como de costume. Nunca havia experimentado um tempo tão longo de infelicidade. Era bastante claro que eu estava me sentindo deprimido, mas também muito claro que isso se devia à situação em que eu estava e que era uma consequência de estar em um lugar difícil e num momento difícil.
Foi também o que eu vivi perto do fim do meu serviço militar. Então, sabendo que, ok, tudo termina em duas ou três semanas, senti imediatamente um novo otimismo crescente e o meu humor estava melhorando rapidamente. Para mim, estava claro que era situacional e devido às circunstâncias.
Moore: Obrigado por compartilhar isso, estou feliz por não ter durado muito, e estou feliz que você tenha encontrado uma saída para essa situação.
Portanto, vamos passar a ver algumas das coisas que me interessaram na leitura do livro. A primeira parte do livro é sobre o uso de antidepressivos na prática clínica. Há um fio muito claro no livro que a evidência para o uso de antidepressivos em depressão leve a moderada é realmente muito pobre. Vimos algum reconhecimento disso no Reino Unido, particularmente porque o nosso órgão de evidência, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE), deixou de recomendar os antidepressivos como tratamento de primeira linha para a depressão leve a moderada.
Ouvimos com bastante frequência – na verdade, em voz bem alta – que os antidepressivos funcionam melhor e têm mais utilidade no que é chamado de “episódios depressivos graves”. Então eu me pergunto se isso seria algo que era apoiado pelas evidências dos ensaios ou do uso no mundo real quando você olhava para isso?
Hengartner: Essa é uma das maiores perguntas sem resposta porque não há provas inequívocas ou conclusivas de que eles funcionam melhor porque a literatura científica é bastante mista. A maioria das análises de dados individuais de pacientes em larga escala na verdade não acha que o efeito do tratamento seja maior no que chamamos de depressão severa do que na depressão leve a moderada.
Algumas análises fizeram, uma foi muito influenciada pela Fournier e colegas publicada no Journal of the American Medical Association em 2010, mas que foi baseada em uma amostra muito pequena de 700 pessoas. Estudos muito maiores que utilizaram dados individuais de vários milhares de pacientes não foram capazes de replicar que a eficácia aumenta maciçamente na depressão severa.
Portanto, eu diria, com base nesta literatura, que há poucas ou pelo menos muito insuficientes evidências para a afirmação de que os antidepressivos claramente funcionam melhor em depressão grave. Mas a questão é mais complicada porque, no final, o que é depressão grave? A distinção entre depressão leve, moderada ou grave geralmente é feita simplesmente com base em escalas de classificação, como a Escala de Classificação de Depressão Hamilton, que na verdade dá o mesmo peso a todos os itens. Portanto, se você tem uma pontuação, digamos 24, você é considerado moderadamente deprimido, se é menos de 16, é depressão leve.
Isso é muito problemático, porque, imagine que alguém relata principalmente problemas de sono, problemas de apetite, problemas de concentração e a pessoa tem uma pontuação de 24. Outra pessoa tem anedonia grave, retardo psicomotor grave ou ideação suicida, mas tem a mesma pontuação de 24 porque a pessoa não tem problemas de sono, não há mudanças no apetite, portanto é a mesma pontuação. Portanto, as pessoas diriam que têm a mesma gravidade, o que na verdade é bastante absurdo porque há sintomas claros que são mais indicativos de um episódio de transtorno grave como, especialmente, ideação e comportamento suicida e também retardo psicomotor, que são indicadores claros de um episódio mais grave.
Esse é o problema, se classificarmos apenas em leve, moderado ou grave com base nessas pontuações, chegamos a conclusões que na verdade carecem de validade suficiente. Então outra questão é que todas as pessoas estão firmemente excluídas dos testes de eficácia. Os testes com drogas geralmente excluem pessoas que são agudamente suicidas, excluem pessoas que têm sintomas psicóticos, excluem pessoas que abusam de substâncias. Eles também excluem pessoas com transtornos mentais ou físicos comórbidos e geralmente, estas são as pessoas com episódios verdadeiramente graves.
Portanto, o que chamamos de depressão grave nesses experimentos é discutível. Não sabemos realmente como as drogas funcionam nestas, digamos, mais verdadeiramente, ou mais genuinamente, pessoas gravemente deprimidas. É por isso que eu digo que ainda falta responder se as drogas realmente funcionam melhor em depressão grave, mas com base nas evidências disponíveis, não podemos tirar conclusões sólidas.
Moore: A natureza subjetiva das escalas de classificação é uma questão bastante grande, não é? Você pode ver por que a psiquiatria acadêmica passou tanto tempo procurando biomarcadores ou medidas mais tangíveis do que um transtorno pode ou não ser, mas eles não fizeram tanto progresso, não é mesmo? Você obtém a mesma ferramenta de classificação como a escala Hamilton e poderia ser aplicada por três psiquiatras diferentes e você poderia obter um diagnóstico ou resultado diferente de cada uma dessas três pessoas.
Hengartner: Certo, e pontuações diferentes. Mas você também precisa estar ciente, eu não sei se isso é mencionado no livro, mas eles incluem preferencialmente pessoas em testes com pontuação de linha de base alta, porque se as pessoas têm pontuação de linha de base baixa é muito difícil encontrar o efeito do tratamento, já está baixa, portanto não pode ficar mais baixa. O objetivo é ter testes mais positivos e incluir pessoas com altas pontuações na linha de base para que os centros de recrutamento estejam sob pressão para, às vezes, inflar as pontuações. Digamos que se o critério de inclusão seja uma pontuação de pelo menos 24, e então a aplicação da Escala de Classificação Hamilton dê uma pontuação de 22, às vezes seria “tudo bem, basta somar um ou dois pontos, e então são 24 e podemos incluir o paciente”.
É tudo sobre a regressão à média, o que quer que se faça, se você reavaliar essas pessoas após duas ou três semanas, você vê às vezes um declínio realmente notável nos sintomas, o que provavelmente nem reflete a verdadeira melhora delas porque os resultados foram inflados na linha de base. Assim, você eventualmente verá um declínio que na verdade não reflete a verdadeira melhora na doença ou transtorno.
Moore: No livro, você fala sobre a transformação do conceito de depressão entre os anos 70 e 2000. Assim, nos anos 70, você escreve que a depressão foi caracterizada como uma “doença rara, mas grave, que quase sempre melhorava com pouca ou nenhuma intervenção”. Mas agora, é claro, vemos a depressão e a ansiedade como altamente prevalecentes, até mesmo chamadas de crise global.
As pessoas às vezes ficam bastante surpresas quando dizemos que pode não ser uma condição crônica ou contínua. Muitas pessoas melhoram sem nenhum tratamento ou intervenção realmente agressiva. Portanto, eu me pergunto o que você encontrou quando estava escrevendo sobre como concebemos a depressão agora em comparação com os anos 60 e 70.
Hengartner: Acho importante ressaltar que não é apenas a minha opinião ou a minha leitura da literatura. É por isso que cito cuidadosamente os especialistas em psicofarmacologia, aqueles considerados os mais importantes ou mais eminentes especialistas neste domínio que afirmam claramente que, na maioria dos casos, é episódico. O que quer que se faça também sem tratamento, a maioria das pessoas irá melhorar. As pessoas poderiam dizer “Bem, que Hengartner tem uma leitura muito estranha da literatura”. Portanto, esta era na verdade a visão comum até o início dos anos 70. E então as coisas começaram a mudar.
Eu acho que o fator mais importante foi a necessidade de ter uma nova definição e diagnóstico da depressão baseado nos sintomas. E foi também quando organizações como a Organização Mundial da Saúde começaram a aplicar questionários de sintomas a populações maiores.
Assim, a depressão passa a apresentar mais claramente “sintomas centrais” específicos, como o humor realmente baixo, ou anedonia, mas também muitos outros sintomas que são completamente inespecíficos. É claro que as pessoas com depressão frequentemente têm esses outros sintomas, mas a maioria das pessoas que têm esses sintomas não tem depressão. Coisas como mudança de apetite, dificuldades para dormir, problemas de concentração, cansaço e assim por diante. Estes são sintomas de estresse muito comuns e também podem ser sintomas de outra condição médica física ou devido a um tratamento médico.
Portanto, estes são muito pouco específicos e uma vez que começaram a aplicar estas escalas baseadas nos sintomas, é claro, chegaram a resultados de sintomas por vezes bastante altos. Mas se olharmos quais sintomas são os mais responsáveis por essas altas pontuações de depressão, veremos que são problemas de sono, mudanças de apetite, problemas de concentração, esses sintomas inespecíficos.
E estas são pessoas que provavelmente estão mais constantemente em um ambiente ou em uma situação de alta carga de trabalho ou tensão no trabalho ou problemas de relacionamento constante, problemas conjugais. Ou mesmo se você tem um recém-nascido. Eu tenho três filhos pequenos e durante seis anos eu não conseguia realmente dormir. Assim, durante meses e anos, tive problemas para dormir. E claro, porque eu estava sempre tão cansado, tinha problemas de concentração e às vezes também faltava apetite porque se você está tão cansado geralmente não está com muita fome.
Portanto, se durante este período, no qual eu era um dos homens mais felizes do mundo por ter tido essas crianças pequeninas e elas eram tão lindas, se se aplicasse uma escala de depressão, isso resultaria em “Oh, você tem uma depressão leve porque tem problemas de sono”. E assim, esta abordagem, que foi feita totalmente baseada nos sintomas, aumentou maciçamente a taxa de prevalência de diagnósticos de depressão.
Isso é agravado pelos questionários de depressão porque, pelo menos com os critérios diagnósticos, é necessário que um ou dois dos sintomas principais estejam presentes. Mas os questionários sobre depressão, você pode basicamente indicar que não tem humor baixo, nenhuma anedonia, mas apenas problemas de sono. O questionário ignora completamente isto, apenas lhe dá uma pontuação, que indica “Oh, você tem uma depressão leve”. Esse foi um grande passo em direção a uma abordagem baseada em sintomas.
Também foi fortemente apoiado pela indústria farmacêutica que anunciou também aos médicos de clínica geral que eles devem estar sempre atentos à “depressão mascarada”, pois há muitos pacientes que não apresentam claramente baixo astral ou anedonia, mas com mudança de apetite ou problemas de sono. Então isso é “depressão mascarada”, é por isso que precisamos avaliar esses sintomas e a mensagem colocada simplesmente é que assim que alguém tiver aumentado a pontuação nessas escalas de depressão, isso provavelmente é depressão, mesmo que você não sinta que a pessoa esteja deprimida ou que tenha um humor depressivo.
Portanto, este é um resumo muito breve, porém alguns dos desenvolvimentos mais importantes que realmente mudaram toda a definição e também a percepção da depressão durante este momento crucial.
Moore: Há um tema no livro sobre os fabricantes farmacêuticos que se intrometem ou se envolvem fortemente no campo da saúde mental. Esse período dos anos 70 e 90 foi caracterizado por uma campanha ativa para redefinir a depressão e a ansiedade e para tratá-las de forma agressiva. A teoria do desequilíbrio químico surgiu e a depressão começou a ser vista como uma condição crônica muito incapacitante, mas muito tratável, para a qual as pessoas poderiam ter que tomar medicamentos para toda a vida. Então o conceito mudou porque foi empurrado até um certo ponto, não foi?
Hengartner: Sim e foi empurrado pela indústria farmacêutica, mas havia também uma verdadeira preocupação entre psiquiatras e associações psiquiátricas de que estávamos deixando passar um problema terrível aqui, porque se não olharmos para esses sintomas, perdemos tantos casos de depressão. Durante os anos 60 e 70, as taxas de prevalência foram, em sua maioria, tão baixas que provavelmente havia pessoas com depressão que não eram corretamente detectadas e diagnosticadas. Mas a situação que temos agora é completamente diferente. Agora temos um diagnóstico exagerado, é um dos maiores problemas porque assim que se apresenta a um médico de clínica geral com todos os tipos de sintomas não específicos, obtém-se o diagnóstico de depressão, às vezes prematuro, e às vezes também é realmente um diagnóstico falso-positivo.
Então agora temos estas campanhas de conscientização que se seguiram no final dos anos 80, e elas se dirigem especificamente ao público e aos médicos de família para dizer ‘ei, você perdeu tantos casos de depressão porque é preciso ter cuidado com os sintomas de depressão inespecíficos como a angústia e devemos tratá-los caso contrário eles têm depressão crônica’. Embora não haja absolutamente nenhuma evidência de que se você tratar pessoas com depressão leve, elas terão um resultado melhor.
De fato, há estudos que mostram claramente, independentemente de os médicos de família detectarem ou não a depressão e se a tratam ou não, o resultado após um ano é quase o mesmo. Portanto, na verdade, não faz diferença se eles detectam ou não esses casos de depressão leve ou de sublimidade. Mas a mensagem tornou-se clara, é necessário diagnosticar mais, é preciso tratar mais, é preciso prescrever mais medicamentos e, claro, isso foi muito bem-vindo para a indústria farmacêutica. Mas não foi apenas a indústria que impulsionou esta nova narrativa, foi também um medo profundo dentro da psiquiatria de que eles estejam a serviço de tantas pessoas.
Moore: Passando a outro tema do livro que são as falhas na pesquisa de antidepressivos. Os truques e jogadas que acontecem na pesquisa são bastante reveladores, mesmo a forma como as drogas são licenciadas. Você escreve sobre a forma como as drogas são licenciadas por reguladores como a Food and Drug Administration nos EUA e a Medical and Healthcare Products Regulatory Agency no Reino Unido.
Eu suponho que eu tinha esta visão de que antes de uma licença de medicamentos ser concedida, o medicamento passa por muitos anos de testes com centenas de milhares de participantes, e há muitos testes positivos que mostram um claro benefício. Portanto, é bastante surpreendente descobrir que na verdade apenas dois ensaios positivos são necessários para licenciar um novo medicamento, às vezes nem mesmo dois e os ensaios mais positivos são selecionados e muitos não são selecionados.
Então eu me perguntava se poderíamos falar um pouco sobre a sua opinião e o que sua pesquisa lhe diz sobre a forma como os medicamentos são licenciados e se deveríamos nos preocupar com isso?
Hengartner: Este é um tópico muito importante porque logo no início uma das respostas mais frequentes que recebi quando enviei artigos críticos sobre a base de evidências questionáveis que sustentavam a eficácia do medicamento era que toda a discussão era desnecessária porque os reguladores do medicamento não teriam aprovado os medicamentos se eles não estivessem funcionando claramente e se os efeitos não fossem prática ou clinicamente significativos.
Ouvi este argumento mesmo de professores de psiquiatria muito conhecidos e isso obviamente revela que essas pessoas aparentemente não estão realmente cientes de como as agências de medicamentos licenciam os medicamentos. É por isso que eu disseco meticulosamente e detalho no livro como isso acontece. E como você disse, o padrão para a aprovação de medicamentos é colocado muito baixo. Simplificando, se você pode ganhar de um placebo em um ou dois testes, você obtém sua licença, independentemente de a maioria dos testes ter sido realmente negativa. E se nos testes selecionados houve uma diferença marginalmente pequena entre o placebo e o medicamento, mas foi estatisticamente significativa e isso foi o suficiente para o licenciamento.
Cito muito a FDA dos EUA, que é considerada a agência reguladora de medicamentos mais importante, para deixar claro que eles estão apenas analisando se existe evidência estatística para um efeito e não se este efeito tem alguma relevância prática. Assim, eles deixaram claro que se este efeito é estatisticamente significativo, não importa quão pequeno seja apenas um ou dois pontos na escala Hamilton, eles o consideram como evidência de que o medicamento demonstrou eficácia porque foi estatisticamente melhor do que um placebo. Se você olhar realmente para a magnitude desta diferença, você descobrirá que esta é uma diferença muito pequena, mas que foi suficiente para licenciar o medicamento.
Moore: Falamos anteriormente sobre a Escala de Classificação da Depressão Hamilton, que eu acho que é de 30 pontos no total, isso é correto?
Hengartner: Existem várias versões, você tem a Hamilton 17 itens, 19 itens, 21 itens, mas a medida mais amplamente aplicada é a Hamilton 17 itens da qual você pode marcar de 0 a 52 pontos.
Moore: E ainda assim, a diferença entre o medicamento e o placebo em testes positivos selecionados é frequentemente algo como dois pontos.
Hengartner: Sim, ou até menos. Em análises mais recentes, é mais em torno de 1,7 ou 1,8 em uma escala de 0 a 52.
Moore: Como consumidor de saúde, quando você lê que este medicamento é eficaz, você imagina que a eficácia é grande ou altamente significativa. Mas quando você investiga os detalhes, como os do seu livro e descobre que as diferenças de placebo do medicamento são tão pequenas e isso é até mesmo dado que as cartas já foram empilhadas a favor do medicamento em estudo por tantas outras formas de relatar os dados, isso é bastante assombroso, eu acho.
Hengartner: É sempre preciso considerar que esta diferença é provável que seja inflada devido a suposições que o modelo fez, como por exemplo, como ele lida com os dados ausentes. Na verdade, há evidências bastante claras de que as abordagens estatísticas para análise de dados, como a última observação levada adiante, onde se um participante desistir de sua última classificação é mostrado como o resultado geral do estudo ou núcleo final, leva a uma inflação de diferenças. A FDA conduziu a sua própria análise, e eles mostram que isto inflaciona a taxa de falso-positivo. Quase todos os medicamentos foram aprovados com base nesta intenção de tratar usando o último método de observação levado adiante. Eu não quero entrar em detalhes porque é um pouco estatístico, mas está explicado no livro.
Em essência, o que as pessoas precisam saber é que não podemos sequer ter certeza de que o verdadeiro efeito seja realmente dois pontos. Talvez seja ainda menor do que isso, por causa dos preconceitos que sabemos que existem que tendem a superestimar as diferenças entre droga e placebo.
Há também outros fatores como a utilização de uma análise por protocolo em vez de uma intenção de tratar a análise, e às vezes também certos centros foram excluídos porque os dados não pareciam suficientemente bons nesses centros. Portanto, você restringe a população do estudo àqueles onde parece haver um efeito maior, você não informa os resultados de todos os participantes do estudo. Portanto, existem realmente vieses sistemáticos que sugerem que talvez esta pequena diferença seja muitas vezes uma superestimativa
Moore: Você explica muito claramente no livro como estes problemas na pesquisa se acumulam e se tornam aditivos e há uma presunção de aprovação de medicamentos pelo regulador. Então, você falou sobre algumas das questões; publicação seletiva, ensaios de curto prazo, mudança de métodos estatísticos na metade de um ensaio, amostragem inadequada, escrita com fantasmas e assim por diante.
Diante de tudo isso, eu me pergunto o que você acha que talvez seja o maior fator de distorção na base de provas que apoia o uso de antidepressivos?
Hengartner: O maior fator, em minha opinião, certamente é a comunicação seletiva, que também inclui o viés de publicação. Portanto, sabemos com certeza que apenas cerca da metade dos testes são positivos, mas na literatura publicada esta taxa está próxima de 100%.
Se você olhar apenas para a literatura, você tem a impressão de que, na maioria dos ensaios, a eficácia foi demonstrada quando na verdade não é, é apenas na metade dos ensaios, o que na verdade já é bastante preocupante se o medicamento só funciona em cada segundo ensaio.
Mas o relato seletivo também inclui apenas o relato seletivo dos resultados que foram favoráveis. Mesmo que o resultado primário seja a escala de depressão Hamilton, você pode usar essa escala de maneiras muito diferentes. Você pode dicotomizar, pode fazer categorizações arbitrárias entre pessoas que melhoraram ou não melhoraram, pode usar diferentes abordagens de modelagem estatística para olhar as pontuações dos pontos finais ou mudanças a partir da linha de base.
Então você também pode usar uma combinação de critérios, assim, por exemplo, as pessoas têm uma pontuação de depressão mais baixa com base em outro método de avaliação e foram então consideradas como respondentes. Você pode combinar tantos métodos diferentes, com apenas uma escala você tem muitos resultados diferentes que você pode definir.
Foi o que aconteceu no infame Estudo 329, o julgamento da Paroxetina. Isso foi sobre a comunicação de novas escalas que não foram declaradas como os resultados primários. Portanto, há muitas coisas que caem na rubrica de relatórios seletivos. No final, se você tem duas ou três escalas de depressão diferentes e depois tem algumas escalas globais de melhoria, como a impressão clínica global, às vezes você tem uma escala para o funcionamento global, você pode ter uma escala para a qualidade de vida. Portanto, se você tem tantas escalas diferentes, você pode definir o resultado de muitas maneiras diferentes. Assim, no final, você pode ter 40 ou 50 formas diferentes de definir seu resultado.
Mesmo que o julgamento tenha sido negativo no resultado primário pré-especificado, você pode começar a pesquisar os dados, e pode começar a transformar e mudar tudo. Você inevitavelmente sairá com alguma definição de resultado onde você pode demonstrar um efeito estatisticamente significativo. Mas isso é apenas uma mudança post-hoc, que na maioria das vezes é apenas aleatória para que você capture resultados falso-positivos, isso acontece muito.
Assim, além de publicar seletivamente as provas, as que são publicadas também são relatadas de forma seletiva. Não todas, mas há muitas reportagens seletivas acontecendo.
Moore: Acho que tudo isso destaca como é difícil para as pessoas fazer uma avaliação informada sobre se o tratamento antidepressivo é adequado para elas e se o medicamento é suficientemente eficaz para realmente fazer a diferença. Parece ser ensaio e erro para a pessoa em vez de podermos confiar em uma base de provas consistente e confiável para apoiar uma decisão sobre se deve ou não os tomar.
Hengartner: É verdade. E depois há a outra questão que falamos no início que, mesmo que pudéssemos dizer que temos um efeito claro e robusto, você ainda não tem garantia de que realmente irá melhorar ou se beneficiar deste efeito.
Há muitas pesquisas com usuários onde fica claro que, para alguns, este efeito foi útil a curto prazo, mas depois com o tempo ele se tornou um fardo ou se transformou em um efeito adverso. E para alguns, logo desde o início, foi um efeito adverso desagradável. Portanto, mesmo que tivéssemos provas claras e sólidas de que esta droga realmente faz a diferença, em nível de usuário individual, não podemos ter certeza de que você realmente se beneficiará deste efeito.
Moore: Pergunto-me se poderíamos abordar as últimas seções do livro, que falam sobre soluções para a reforma e também captar um pouco da sua experiência de ter escrito criticamente sobre estas questões.
Você compartilha como é difícil dar mensagens que contradizem esta narrativa principal e escreve que “houve momentos em que me senti exausto e abatido, desmoralizado pelos insultos nas mídias sociais e pelos irritantes ataques ad hominem por revisores anônimos”.
Para mim, para alguém que olha para este mundo e não é um acadêmico, parece haver uma pressão real para proteger a reputação dos antidepressivos como drogas seguras e eficazes por parte dos principais líderes de opinião, as vozes mais importantes da psiquiatria. Eu me pergunto se você também já sentiu isso e me pergunto como foi escrever um livro de uma perspectiva crítica como esta, porque sei que será bem recebido por muitos, mas sei que será um desafio também.
Hengartner: Sim, por isso hesitei por muito tempo porque, como descrevi no livro no seu início, eu era muito ingênuo e pensei: “ok, esta é uma análise científica interessante sobre a base das evidências”. Mas rapidamente percebi que não se trata apenas da ciência que está por trás da eficácia.
Há muitos interesses aqui que às vezes provocam respostas muito raivosas. Como praticante, você sempre precisa considerar como essas pessoas foram treinadas. Elas não conhecem esses estudos, mais de 1.000 estudos que menciono em meu livro, porque quando falo em clínicas ou hospitais, o público é, na maioria das vezes, muito receptivo. E tive grandes discussões após as apresentações onde psiquiatras e outros médicos vieram até mim para dizer: ‘oh uau, isso é realmente novidade para mim’. Eu nunca soube de todos aqueles estudos sobre publicação seletiva” e eles também ficaram bastante chocados.
Portanto, não creio que a maioria dos profissionais apenas tente defender algo que a indústria farmacêutica quer, eles estão realmente convencidos de que as drogas funcionam. O que torna as coisas ainda mais difíceis é que eles observam melhorias em sua prática diária, mas como eles prescrevem drogas para a maioria das pessoas que vêem, eles não podem realmente julgar se este é um efeito de droga ou se ele teria ocorrido mesmo sem a droga.
Eles foram treinados para ver melhorias. Frequentemente vão a programas de educação médica contínua que muitas vezes são patrocinados ou apoiados pela indústria farmacêutica, com um importante líder de opinião dando mensagens de marketing. E, de repente, aparecem algumas pessoas estranhas que desafiam esta visão de mundo, este sistema de crenças. É por isso que fui chamado de crente da terra plana e esse foi um dos ataques ad hominem mais simpático. Para eles, é completamente absurdo, é tão claro, há tantas evidências. Nós fomos treinados na faculdade de medicina que isto funciona e depois temos aquelas apresentações e temos aqueles eventos educacionais e vemos isto. Então, de repente, alguém vem e diz que o efeito do tratamento às vezes é bastante incerto e eles simplesmente não conseguem acreditar nisso. Na verdade, acho que a maioria das pessoas simplesmente não está ciente destas questões. E para elas, é inimaginável que isso possa ser bem diferente do que foram treinadas e ensinadas e do que observaram.
Penso que a questão principal é saber que a avaliação crítica dos dados científicos não é uma coisa crucial nas escolas de medicina. A maioria dos médicos é mal treinada em análise de dados e estatísticas, portanto, a maioria não entende realmente e para eles, é “oh foi um efeito estatisticamente significativo, portanto, fim da discussão”. Eles não vêem que os métodos são muito mais complicados do que isso.
Não quero denegrir o conhecimento científico dos médicos, mas a maior parte de sua formação é sobre a prática e não sobre a ciência. Portanto, eles confiam no que seus supervisores lhes dizem ou nas pessoas que apresentam palestras ou eventos de educação médica e nas visitas de representantes de vendas farmacêuticas que, em sua maioria, entregam mensagens de marketing.
Moore: Ao pensar em reforma e no futuro, eu me perguntava o que você achava que talvez fosse a maior mudança que poderíamos fazer em toda esta área para que pudéssemos tentar garantir que mais pessoas sejam ajudadas e menos pessoas sejam expostas a danos potenciais. O que poderíamos fazer de diferente?
Hengartner: Acho que, antes de tudo, precisamos mudar a maneira como definimos e diagnosticamos a depressão. Por isso, faço a sugestão de tornar a definição mais conservadora para excluir reações emocionais mais normais a eventos estressantes da vida. Precisamos de uma definição mais rigorosa que estabeleça a barra um pouco mais alta, porque agora o diagnóstico é tão exagerado. Apenas duas semanas de sentimento de depressão por qualquer razão se qualifica como um grande episódio depressivo. Uma das coisas mais ridículas é que você pode ter uma depressão leve e grave, o que é contraditório, por isso precisamos de uma definição diferente.
Então eu acho que um dos fatores mais importantes é que toda a abordagem de licenciamento das drogas precisa ser mais rigorosa. Apenas vencer um comprimido de placebo em um ou dois testes não é suficiente. Acho que um novo medicamento deve demonstrar claramente que é melhor do que os medicamentos estabelecidos, mais baratos, que já estão no mercado há anos. Um novo medicamento deve demonstrar que é melhor que um tratamento estabelecido e não uma pílula de açúcar, caso contrário, não tem valor agregado quando se trata de um perfil de efeito adverso semelhante.
Além disso, se você pode conduzir quantas provas quiser, basta mostrar que duas foram positivas. É uma abordagem muito estranha. Como pênalti no futebol, se eu acerto o gol a cada dez ou a cada oito vezes, isso não faz um bom pênalti. Se a partir de dez chutes, dois foram bem sucedidos, se eu apenas acertei 20% é uma taxa muito ruim. Portanto, eu acho que a maioria das tentativas precisa ser claramente positiva. Então, é claro, melhorando o pré-registro do estudo, aderência clara aos protocolos de estudo para minimizar todo o efeito da comunicação seletiva.
O que precisamos claramente é de uma separação bastante rigorosa entre os interesses da indústria e a prática médica, de modo que a indústria financie a educação médica contínua e o apoio financeiro dos chefes de departamento e de departamentos médicos inteiros que fazem a maior parte de sua renda com dinheiro farmacêutico. Precisamos de uma separação mais clara porque, caso contrário, se você souber quem paga por seu trabalho e quem paga por sua pesquisa, você é responsável perante essa pessoa. Você precisa entregar porque a pessoa que paga espera algo em troca, então os cientistas, mesmo que inconscientes, tentarão apresentar resultados que satisfaçam os pagadores.
Na verdade, precisamos acabar com o imenso emaranhado entre a prática clínica e os interesses financeiros da indústria farmacêutica.
Moore: Você compartilhou recentemente na mídia social que além de ser um pesquisador você está começando a se formar como um terapeuta psicológico. Esta é uma notícia tão bem-vinda, Michael. Você pode nos contar um pouco sobre sua decisão de se tornar um clínico, bem como um pesquisador?
Hengartner: Eu tinha razões diferentes. Para mim, trata-se de desenvolvimento e de ter uma nova perspectiva. Fazer mais do que apenas pesquisa, o que às vezes pode ser gratificante, mas na maioria das vezes pode ser um processo muito frustrante e difícil.
Ao fazer toda esta pesquisa, eu estava sempre me perguntando: existe outra maneira de eu poder fazer mais, talvez? Também fazer algo além de apenas se sentar na frente de um computador escrevendo artigos, analisando dados, pesquisando a literatura, o que é muito interessante, mas às vezes dependendo das reações que sua pesquisa provoca, também pode ser bastante desafiador.
Assim, cheguei à decisão de que também quero entrar na prática clínica para tentar ajudar diretamente as pessoas porque a ciência pode ser indireta e se há realmente uma transferência da ciência para a prática é uma grande incógnita. Se minha pesquisa realmente muda alguma coisa, quem sabe, se muda, talvez seja apenas um pouquinho. Portanto, para fazer mais, também preciso trabalhar na prática e tentar ajudar diretamente as pessoas com o que eu posso oferecer. Então, isso seria psicoterapia, já que não sou médico.
Moore: Michael, obrigado. Foi um prazer conversar com você hoje. Seu livro é facilmente compreensível. É convincente, é abrangente e está bastante claro nas 84 páginas de referências quanto esforço de pesquisa foi feito para montar este quadro de um sistema bastante quebrado, no qual muitas pessoas dependem para ajudá-las a sair de alguns lugares muito difíceis.
Espero que seu livro abra essa conversa crítica a muito mais pessoas e nos permita interagir uns com os outros com um pouco mais de civilidade sobre como melhoramos, pois a melhoria é desesperadamente necessária. Estou muito grato a você por se juntar a mim hoje e também por seus esforços para escrever o livro.
Hengartner: Muito obrigado, James. Foi um grande prazer para mim conversar com você.
