Joanna Moncrieff & Mark Horowitz
Publicamos recentemente um artigo onde concluímos que a hipótese de depressão por serotonina (a idéia de que a depressão é causada por baixa atividade de serotonina ou serotonina reduzida) não é apoiada por estudos científicos que têm sido conduzidos nas últimas décadas. A hipótese da serotonina foi comunicada ao público como a teoria do “desequilíbrio químico” da depressão. Em pesquisas, 85 a 90% das pessoas nos países ocidentais relatam acreditar que a depressão é causada por um desequilíbrio químico.
Sugerimos que a ideia de que a depressão é causada por baixa serotonina ou por um desequilíbrio químico não deve mais ser comunicada aos pacientes, pois não é apoiada por pesquisas.
Isto também coloca em questão o que os antidepressivos estão fazendo: se eles não estão corrigindo um problema químico subjacente, como é dito muitas vezes às pessoas (“como insulina para diabetes”), então outras formas de entender o que essas drogas estão fazendo, como fornecer esperança (o efeito placebo) ou entorpecer as emoções (um relato comum dos pacientes) podem ser descrições mais precisas.
Os psiquiatras na Grã-Bretanha, alguns deles com relações de carreira com a indústria farmacêutica, responderam às descobertas de nosso trabalho e suas implicações aqui, que foram então relatadas em vários artigos da mídia cobrindo o nosso trabalho. Gostaríamos de responder a essas críticas.
Gostaríamos de dizer primeiro que ninguém deve parar abruptamente a medicação antidepressiva – isto pode ser perigoso e é conhecido por causar efeitos de abstinência, que podem ser severos e duradouros em algumas pessoas, especialmente naquelas que usam a medicação a longo prazo. Se alguém estiver considerando esta escolha, aconselhamos que a discuta com seu médico e, se for adiante, empreenda uma redução gradual e apoiada, conforme aconselhado pela recente orientação do Royal College of Psychiatry.
Respostas contraditórias – a teoria do desequilíbrio da serotonina nunca foi apoiada e também continua a ser apoiada
Há alguns aspectos notáveis das críticas a serem observados antes de abordarmos críticas específicas. O primeiro é que as críticas ao nosso trabalho têm sido contraditórias, com alguns psiquiatras proeminentes dizendo não haver nada de novo em nossa revisão (“realmente sem surpresas”, “não é notícia”), pois já se entendia que a depressão não era causada por baixa serotonina. No entanto, outros psiquiatras disseram que seria “prematuro” descartar a hipótese da serotonina e que são necessários mais estudos (apesar desta hipótese ter sido estudada há mais de 50 anos). A existência de pontos de vista contraditórios revela a dissonância cognitiva no campo.
Desconexão entre o público e os psiquiatras
O segundo fato notável é quão díspar foi a resposta dos psiquiatras e do público, com a maioria dos psiquiatras se esquivando da descoberta como a um espantalho de palha dizendo “Acho que nunca conheci nenhum cientista ou psiquiatra sério que pense que todos os casos de depressão são causados por um simples desequilíbrio químico de serotonina” e que eles estão “amplamente de acordo com a conclusão dos autores sobre os nossos esforços atuais”.
Em contraste, houve uma avalanche de interesse do público – com mais de um milhão de leituras no The Conversation, e uma ampla cobertura da mídia, de modo que nosso trabalho está agora entre os 600 melhores trabalhos já compartilhados (de 21 milhões de trabalhos que foram rastreados). Este interesse provavelmente deriva de quão difundida é a mensagem de que a depressão é causada por um desequilíbrio químico e que os antidepressivos funcionam ao corrigir este desequilíbrio. Muitas pessoas, incluindo jornalistas, ficaram chocadas ao descobrir que isso não é verdade, com um apresentador comentando “isso explode a nossa cabeça”.
Pode ser que os psiquiatras tenham uma compreensão mais “sofisticada” do papel da serotonina do que o público leigo, mas os psiquiatras não conseguiram corrigir este mal-entendido. Vários acadêmicos têm dito que “nunca dissemos esta explicação a ninguém”. No entanto, o público está recebendo claramente esta explicação: na semana passada, na Inglaterra, um médico da rádio BBC disse ao público que na depressão “há um desequilíbrio químico e um antidepressivo dado na hora certa ajudará com esse desequilíbrio químico”. A mesma mensagem foi dada ao público em um importante programa de televisão britânico de manhã, no início do ano, por outro médico. Não é surpreendente que a grande maioria do público em geral (como mostrado em pesquisas) acredite que esta mensagem seja um fato científico estabelecido.
Sabemos, a partir de nossa análise de livros didáticos e artigos de periódicos, que a ideia de baixa serotonina (o “desequilíbrio químico”) foi difundida na literatura médica e continua sendo assim em muitos livros didáticos atuais. Só recentemente o Royal College of Psychiatrists na Grã-Bretanha removeu a sua referência aos desequilíbrios químicos, descrevendo a teoria como uma “simplificação excessiva“, mas sem explicar que não há provas de baixos níveis de serotonina, ou mesmo de qualquer outra teoria neuroquímica sobre as causas da depressão. A Associação Psiquiátrica Americana continua a dizer ao público que “diferenças em certos produtos químicos no cérebro podem contribuir para os sintomas da depressão”.
Os psiquiatras não conseguem apreciar o enorme impacto para os pacientes de serem informados de que a depressão é causada por um problema químico no cérebro e que os antidepressivos podem corrigir este problema. Patinar sobre esta questão para se voltar para hipóteses alternativas sobre a causa da depressão ou o mecanismo de ação dos antidepressivos negligencia a abordagem do fato de que os pacientes foram enganados. É alarmante ouvir que existe um problema no cérebro e é enganoso sugerir que sabemos que existem medicamentos que podem consertá-lo.
Esta narrativa encoraja fortemente as pessoas a tomarem antidepressivos porque parece totalmente racional tomar uma droga que reverte um problema químico subjacente; de fato, parece irresponsável não fazer isso. O que está sendo descartado como semântica trivial pelos especialistas tem tido consequências para as escolhas de vida e para a autopercepção de centenas de milhões de pacientes em todo o mundo. Imagine ser informado de que você tinha um grande problema no coração que exigia medicação para consertar – e vem a descobrir que esse problema não estava realmente presente.
Para o público, o desequilíbrio químico não tem sido um espantalho de palha ou uma aproximação semântica, mas algo que tem guiado a direção de suas vidas, escolhas e saúde. Sabemos que acreditar que sua depressão é causada por um desequilíbrio químico tende a tornar as pessoas mais pessimistas sobre a recuperação (vendo seus sintomas como crônicos e intratáveis), leva-as a acreditar que têm menos capacidade de regular seu humor, e também as leva a acreditar que a medicação é uma solução mais credível do que a terapia. Devemos contrariar ativamente este mito e removê-lo das informações médicas transmitidas aos pacientes porque não é apoiado por evidências.
O mecanismo de ação dos antidepressivos não importa, pois sabemos que eles funcionam
O outro argumento levantado pelos críticos foi que mesmo que os antidepressivos não estejam retificando um problema químico subjacente, eles ainda podem ser eficazes modificando os neurotransmissores – e nós usamos muitos medicamentos cujo mecanismo não entendemos. Alguns críticos disseram: “Muitos de nós sabemos que tomar paracetamol pode ser útil para dores de cabeça e acho que ninguém acredita que as dores de cabeça são causadas pela falta de paracetamol no cérebro. A mesma lógica se aplica à depressão e aos remédios usados para tratar a depressão”.
Antes de tudo, a analogia é enganosa porque sabemos que o paracetamol funciona ao visar os mecanismos que produzem dor, e não produz uma alteração nas emoções normais e na experiência mental. Com os antidepressivos, não temos evidências de que eles visam a base biológica subjacente dos sintomas depressivos, e eles produzem mudanças mentais e emocionais que podem explicar seus efeitos.
Em segundo lugar, sugerimos que saber como um medicamento funciona, ou o que exatamente ele faz, é de importância crucial para avaliar se é útil ou não. Com uma droga que modifica a química cerebral de maneiras que não entendemos completamente, seria sábio adotar uma abordagem cautelosa e desconfiar de usá-la por longos períodos de tempo em uma base diária contínua. Esta é uma proposta muito diferente de tomar uma droga que reverte uma deficiência subjacente.
Com os antidepressivos, estamos procurando a heurística, ou regras de conduta, para dar sentido ao que esses medicamentos estão fazendo no contexto de ensaios aleatórios de curto prazo que mostram diferenças marginais em relação ao placebo (com a grande maioria dos estudos durando menos de 12 semanas). A idéia de que os medicamentos funcionam retificando um desequilíbrio subjacente é muito tranquilizadora. De fato, quem recusaria um tratamento tão “chave e fechadura”? E esta parece ter sido a estratégia de marketing das empresas farmacêuticas para propagar esta linha. Por exemplo, não estamos excessivamente preocupados com o uso de insulina em diabetes a longo prazo porque a complementação de um produto químico natural de volta aos níveis normais parece improvável que seja uma abordagem prejudicial.
No entanto, se a abordagem do tratamento for agora rebatizada como alterando a química cerebral em um sistema que não tem nenhum problema detectável subjacente (ou envolve uma alteração complexa e matizada da serotonina ainda mal compreendida), então estamos diante de uma proposta muito diferente. O cérebro humano evoluiu ao longo de milhões de anos e envolve milhares de sistemas químicos interdependentes para regular processos no corpo e no cérebro. É uma pergunta válida a ser feita: qual é o efeito no cérebro de modificar a ação de um neurotransmissor neste sistema complexo e interdependente, especialmente a longo prazo?
Podemos ser guiados na resposta a esta pergunta pelos efeitos de outras substâncias que afetam os processos mentais, como pensamentos e sentimentos, incluindo drogas recreativas como o álcool. Estas tendem a causar tolerância ao uso repetido e efeitos de abstinência quando são interrompidas; esta combinação é normalmente chamada de dependência física (um estado distinto do vício). A maioria dessas drogas também tem efeitos prejudiciais em coisas como concentração e memória quando são usadas com freqüência ou continuamente. Sabemos que estas preocupações teóricas se confirmam na prática com o uso de antidepressivos: existem efeitos de abstinência – que podem ser graves e duradouros em algumas pessoas – e impactos negativos na memória, concentração e sono, sem mencionar os efeitos sexuais e outros efeitos adversos físicos.
Devemos usar antidepressivos porque sabemos que eles funcionam, mesmo que não compreendamos o seu mecanismo de ação
Muitos críticos têm apresentado o argumento de que não importa que os antidepressivos não estejam retificando um desequilíbrio químico porque sabemos que eles são eficazes a partir de ensaios clínicos (e o mecanismo de ação é uma preocupação secundária).
Primeiro, é importante lembrar que a maioria dos efeitos de um antidepressivo se deve a uma combinação do curso natural de nossos estados de ânimo e efeitos placebo. Quando você observa todos os ensaios controlados aleatórios que foram realizados juntos (como neste trabalho de meta-análise) eles mostram que os antidepressivos são um pouco melhores que um placebo (um comprimido de açúcar inativo), mas não muito. As metanálises rotineiramente descobrem que placebos produzem uma melhora de 10 pontos, enquanto os antidepressivos produzem uma melhora de 12 pontos, em uma escala de depressão de 52 pontos, após 6 semanas de tratamento. Muitos têm argumentado que esta diferença de 2 pontos entre antidepressivos e placebo não representa uma diferença que valha a pena.
Na verdade, não é certo que haja tanta diferença como esta, pois existem problemas metodológicos com estes estudos que podem explicar esta pequena diferença entre medicamentos e placebo. Estes incluem a possibilidade de que as pessoas que tomam antidepressivos tenham um efeito placebo real, porque alguns poderão adivinhar que eles adquiriram a droga real devido a efeitos colaterais e outras sugestões sutis. De fato, em um estudo, no qual todos os pacientes receberam um antidepressivo, mas metade disse que era um placebo e a outra metade disse a verdade, aqueles que foram informados que tinham recebido um antidepressivo mostraram duas vezes a mudança nos escores de ansiedade e depressão em comparação àqueles que acreditavam ter recebido o placebo. As expectativas podem ter um efeito poderoso no resultado.
Críticas recentes aos testes de antidepressivos são detalhadas neste artigo e neste artigo aqui. Outros pontos importantes são que estes ensaios são quase todos conduzidos por empresas farmacêuticas, e a grande maioria deles duram apenas algumas semanas, enquanto, é claro, muitas pessoas acabam tomando antidepressivos durante meses e freqüentemente anos. Em geral, os efeitos dos medicamentos tendem a diminuir com o tempo, especialmente para medicamentos associados a efeitos de abstinência, tais como antidepressivos.
Mesmo que existam pequenas diferenças entre antidepressivos e placebo que não são explicadas por artefatos dos métodos de ensaio, existem outros mecanismos que podem explicar seus efeitos e, portanto, não podemos supor que eles funcionem corrigindo um problema químico subjacente (como descrito mais adiante).
Os antidepressivos podem funcionar através de um mecanismo diferente da serotonina
Vários críticos disseram que embora os antidepressivos não funcionem corrigindo uma deficiência de serotonina, existem muitos outros possíveis mecanismos biológicos de depressão que eles podem estar alvejando. Os possíveis mecanismos incluem: agir por neurogênese, “devido a mudanças complexas no funcionamento neuronal”, aumentar os níveis de neurotransmissores, ou mudar os vieses cognitivos agindo sobre o cérebro. Um psiquiatra apontou que existem 59 hipóteses biológicas para o porquê de a depressão poder ocorrer e os antidepressivos podem estar trabalhando em qualquer uma destas anormalidades propostas. Uma ou mais dessas hipóteses podem surgir, mas no momento elas permanecem como hipóteses – isto é, são ideias especulativas, não comprovadas sobre coisas que podem ser relevantes, e a maioria delas vem do trabalho em animais ou células em um prato.
Esta linha de argumentação ilustra como a maioria dos críticos simplesmente assume que deve haver algo errado com o cérebro: “é muito claro que as pessoas que sofrem de doenças depressivas têm alguma anormalidade no funcionamento do cérebro, mesmo que não saibamos o que é”. Eles também assumem que os antidepressivos devem estar agindo sobre os processos biológicos que sustentam a depressão e isto revela como eles estão ligados ao que tem sido chamado de modelo de ação medicamentosa “centrado na doença”. Esta é a idéia de que as drogas para problemas de saúde mental só podem funcionar revertendo as anormalidades cerebrais subjacentes que são responsáveis pela produção dos sintomas dos problemas de saúde mental.
Entretanto, um de nós vem argumentando há muitos anos que existe uma explicação alternativa para como as drogas psiquiátricas funcionam – o modelo “centrado nas drogas”. Isto sugere que as drogas psiquiátricas afetam os sintomas e o comportamento mental através da alteração do funcionamento normal do cérebro e, através disto, alterando as experiências e atividades mentais normais. Quando o álcool, por exemplo, reduz a ansiedade social devido às típicas mudanças mentais e comportamentais que produz, reconhecemos que estes efeitos ocorrem em qualquer pessoa, independentemente de sofrer ou não de um transtorno de ansiedade social diagnosticado.
Qualquer droga que altera a atividade cerebral normal provavelmente terá algum impacto no humor e, de fato, drogas com muitos tipos diferentes de ações químicas demonstraram ter efeitos comparáveis a drogas que são classificadas como antidepressivos, incluindo opiáceos, benzodiazepinas, estimulantes e antipsicóticos.
Em virtude da mudança da química cerebral, os antidepressivos também produzem mudanças na atividade mental normal e nas experiências. A natureza dessas mudanças depende do tipo de antidepressivo – alguns antidepressivos são fortemente sedativos, por exemplo, mas outros são menos sedativos. Os medicamentos sedativos podem melhorar o sono e reduzir a ansiedade, o que pode se refletir em uma diminuição da pontuação de sintomas de depressão (porque as escalas de depressão incluem vários itens sobre sono e ansiedade), mas também podem fazer as pessoas se sentirem grogues durante o dia.
Os antidepressivos são amplamente reconhecidos por entorpecerem as emoções (de maneira dosada), incluindo não apenas tristeza e ansiedade, mas também emoções bem-vindas como felicidade e alegria. É provável que as emoções entorpecidas também reduzam os índices de depressão, e pode ser experimentado como útil por alguém com um problema de saúde mental, mas pode não ser.
Todos estes efeitos podem ser responsáveis pela pequena diferença encontrada entre antidepressivos e placebos em testes aleatórios (se estes não forem devidos a artefatos metodológicos). Portanto, a diferença entre placebo e antidepressivos não demonstra nada sobre a base da depressão, a menos que você faça a suposição certamente indefensável de que todos os efeitos descritos acima não são relevantes.
Tomar uma droga que entorpece as emoções pode parecer um alívio para alguém que está profundamente infeliz, temeroso ou confuso. Mas, a longo prazo, tomar uma droga que altera a química cerebral normal pode ter efeitos nocivos. Na verdade, sabemos que os antidepressivos causam dependência física. O cérebro se altera para tentar neutralizar os efeitos da droga, e então quando as pessoas perdem uma dose ou param de tomar a droga, experimentam efeitos de abstinência, que são uma consequência de que as mudanças no cérebro não são mais opostas pela droga. Estes podem ser severos e prolongados, especialmente se as pessoas tiverem usado a droga por um longo tempo.
O uso a longo prazo de drogas que entorpecem as emoções também pode ter consequências psicológicas prejudiciais porque pode impedir as pessoas de encontrar outras formas, potencialmente mais duradouras, de administrar suas emoções. Também pode impedir que as pessoas identifiquem e enfrentem os problemas que as deixaram deprimidas em primeiro lugar.
Mas os ISRSIs funcionam, portanto deve haver um problema de serotonina de algum tipo
Só porque os antidepressivos ISRS mostram benefícios marginais sobre o placebo em ensaios aleatórios (como acima), não significa logicamente que a depressão esteja relacionada à serotonina. Por exemplo, o fato de que o álcool melhora a ansiedade social não significa que a ansiedade social seja causada por uma deficiência de álcool. E não pensamos que as dores de cabeça sejam causadas por uma deficiência de paracetamol, como até mesmo muitos dos críticos apontaram. Esta linha de raciocínio é tão comum que existe até mesmo um termo para esta falácia – a falácia ex juvantibus (fazer inferências sobre as causas de uma doença a partir da resposta a um tratamento).
A relação da serotonina com a depressão é mais matizada
Muitos dos críticos especialistas sugeriram que, embora reconheçam que uma simples deficiência de serotonina não explica a depressão das pessoas, “mudanças no sistema de serotonina podem estar contribuindo para seus sintomas”, de uma forma mais matizada, complicada e ainda mal compreendida. Em certo sentido isto é provavelmente verdade – que a serotonina de alguma forma complexa está envolvida na depressão – e concordamos com um crítico que disse: “seria surpreendente se um sistema neuromodulatório cerebral tão amplamente distribuído estivesse completamente desvinculado das experiências complexas que compõem a depressão clínica”.
De fato, também é provavelmente verdade que noradrenalina, dopamina, inflamação, cortisol, glutamato e substância P em várias redes neuromodulatórias interligadas estão todos envolvidos em alguma forma matizada, complicada e mal compreendida na depressão – porque é claro que o cérebro trabalha com eletricidade e química e, portanto, estes estarão envolvidos em diferentes estados de humor. Seria igualmente verdadeiro dizer que a serotonina (e todas essas outras substâncias) está envolvida de alguma forma complexa e matizada em fome, medo, alegria, pensar, andar, falar e dormir. É essencialmente uma afirmação não testada e não falsificável dizer que uma determinada substância química está envolvida de forma complexa e matizada na depressão.
Entretanto, é um tipo muito diferente de afirmação dizer que um neurotransmissor específico é alterado na depressão e fornece um alvo para tratamento. O argumento não específico de que a serotonina está envolvida de alguma forma complexa e matizada não é uma base sólida para manipular a serotonina como tratamento para a depressão. Isto é semelhante a fazer uma afirmação geral de que a biologia está envolvida na depressão (como certamente está) para justificar o uso de qualquer tratamento biológico. A biologia está envolvida no diabetes, mas isto não justifica qualquer tratamento biológico (por exemplo, medicação para a pressão arterial). Ao invés disso, um problema biológico específico (produção insuficiente de insulina) é usado para justificar um remédio específico (insulina exógena).
Entendimentos alternativos da depressão
Nenhum dos especialistas que criticaram nossa pesquisa ou se apressaram em defender o uso de antidepressivos reconheceu que existem outras formas de entender a depressão, e outras abordagens para ajudar as pessoas que sofrem com ela.
Há inúmeras pesquisas que mostram que os eventos estressantes da vida predizem fortemente a depressão. Um estudo descobriu que combinando isto com a estrutura da personalidade (“neurotismo”, que poderia ser entendido como essencialmente sensibilidade ao estresse) mostra uma relação incrivelmente forte com o risco de depressão – uma força de relacionamento totalmente ausente das pesquisas sobre mudanças no cérebro.
Isto não é para descartar a idéia de que a biologia está envolvida em nossos estados de ânimo de alguma forma – a genética tem um papel significativo na formação de nossa personalidade, por exemplo, juntamente com a educação e talvez particularmente as experiências de infância. No entanto, o papel da biologia de alguma forma geral não é o mesmo que propor um problema biológico específico que pode ser revertido com um tratamento biológico supostamente direcionado.
Algumas pessoas sugerem que mesmo se fatores ambientais precipitam a depressão, sentimentos depressivos ainda são produzidos por produtos químicos cerebrais e, portanto, modificar esses produtos químicos pode ajudar a aliviar esses sentimentos. Uma analogia pode demonstrar a limitação desta abordagem. Sabemos que o aprendizado do japonês produzirá mudanças nos sinais elétricos e na química do cérebro. Entretanto, acharíamos estranho se um estudante de japonês decidisse que gostaria de descobrir quais eram essas mudanças químicas e elétricas em vez de assistir a mais aulas de japonês. Da mesma forma, se soubermos que situações que produzem insegurança e estresse levam à depressão, tentar delinear os correlatos químicos específicos da depressão pode ser menos produtivo do que lidar com as situações desafiadoras que são a causa raiz da mesma.
Em geral, a busca da base cerebral da depressão na química pode estar cometendo um erro de categoria, confundindo problemas na mente com problemas no cérebro, como abrir o capô de um computador quando um pedaço de software trava.
Resumo
Em geral, embora os psiquiatras acadêmicos possam ter uma visão mais sofisticada do papel da serotonina na depressão do que a simples diminuição (embora alguns continuem a defender esta explicação), esta explicação para a depressão tem sido amplamente comunicada ao público como a teoria do “desequilíbrio químico” da depressão e isto tem afetado suas escolhas de tratamento e como eles se vêem. Isto provavelmente explica o considerável interesse gerado por nosso trabalho.
Apesar das opiniões em contrário, ser informado que uma droga age sobre a causa química subjacente da depressão é bem diferente de ser informado que ela muda o cérebro de maneiras que não entendemos, e pode agir através de efeitos placebo ou entorpecimento. Esta informação provavelmente terá um efeito profundo sobre como as pessoas avaliam os antidepressivos e as decisões que tomam sobre eles. A eficácia dos antidepressivos em ensaios clínicos ainda é altamente contestada, e outras teorias propostas sobre como os antidepressivos poderiam visar processos biológicos hipotéticos subjacentes à depressão não foram provadas ou demonstradas em humanos.
Nossa abordagem geral para buscar a equação química da depressão pode não ser a maneira mais frutífera de entender a depressão, dado que há evidências tão fortes que os eventos estressantes da vida estão intimamente ligados ao início da depressão.
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[trad. e edição Fernando Freitas]
