Pesquisadores não encontram diferenças cerebrais na depressão

Em contraste, as variáveis socioambientais "apoio social" e "maus-tratos infantis" estavam significativamente ligadas à depressão, e cada uma delas previa com mais de 70% de precisão.

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Em um novo artigo publicado na JAMA Psychiatry, os pesquisadores não encontraram nenhuma diferença neurobiológica entre aqueles com o diagnóstico de depressão e aqueles sem diagnóstico. Entretanto, fatores socioambientais foram um poderoso preditor da depressão.

Os “Pontos-chave” do artigo resumem muito bem o fracasso neurobiológico:

A pergunta: Qual é a diferença neurobiológica entre indivíduos saudáveis e aqueles com depressão dentro das modalidades de dados de neuroimagem comuns?

Significado: Os resultados do estudo sugerem que os pacientes com depressão e controles saudáveis são notavelmente similares em relação às marcas neurais das modalidades de neuroimagem comuns.

O estudo incluiu 861 pessoas com o diagnóstico de depressão e 948 “controles saudáveis”. Os pesquisadores incluíram todas as principais medidas neurobiológicas: “RM estrutural, RM funcional baseada em tarefas (fMRI), conectividade baseada em atlas, e parâmetros fisiológicos e gráficos de rede baseados em voxel derivados de fMRI em repouso e imagens de sensor de difusão (DTI)”, bem como o escore de risco poligênico (PRS). Finalmente, eles incluíram variáveis ambientais, incluindo maus-tratos infantis auto-relatados e apoio social.

Todos estes testes biológicos não foram significativos em p < 0,01 uma vez que os pesquisadores controlaram o fato de que eles realizaram inúmeros testes estatísticos (o que aumenta a probabilidade de resultados fortuitos).

Mesmo que os testes não significativos fossem todos incluídos, as “assinaturas” de neuroimagem explicavam menos de 2% de se alguém recebeu ou não um diagnóstico de depressão. A precisão do uso da neuroimagem para identificar se alguém tinha ou não o diagnóstico, “mesmo sob condições estatísticas ideais”, estava entre 53,5% e 55,6%. (Para comparação, 50% seria adivinhar com base em uma moeda ao ar livre).

O PRS – uma medida de todos os genes possíveis que já foram teoricamente ligados à depressão – tinha uma precisão de 58,3%, ligeiramente melhor que qualquer teste de neuroimagem, mas, novamente, não muito melhor que o acaso.

Em contraste, as variáveis socioambientais “suporte social” e “maus-tratos infantis” estavam significativamente ligadas à depressão, e cada uma delas previu com mais de 70% de precisão.

Os pesquisadores não testaram outras variáveis socioambientais (por exemplo, trauma, abuso sexual, abuso físico, perda recente de um emprego, perda do cônjuge, insegurança econômica, intimidação). É provável que estas outras variáveis pudessem ser adicionadas às duas que foram testadas para aumentar substancialmente o valor preditivo.

De notar que as seções de resumo, discussão e conclusão do trabalho não mencionam, mesmo de passagem, o valor preditivo muito mais elevado dos fatores socioambientais.

Os pesquisadores teorizaram que a “heterogeneidade clínica” pode ser o problema por trás de sua falta de resultados. De acordo com essa teoria, há alguns pequenos grupos de pessoas que têm diferenças cerebrais, mas, como a “depressão” é um diagnóstico tão abrangente, os dados dessas poucas pessoas são afogados no “ruído” de todas as outras.

Por essa razão, eles realizaram uma variedade de análises de subgrupos, separando aqueles com depressão crônica, aqueles com depressão aguda, e aqueles sob medicação, por exemplo. No entanto, nenhuma de suas análises revelou um achado significativo.

Eles escrevem: “Análises extensivas de subgrupos revelaram que a heterogeneidade clínica por si só também não está ocultando diferenças potencialmente relevantes”.

No final, porém, em vez de argumentar a importância de fatores socioambientais na explicação da depressão, os pesquisadores dobram a aposta em neurobiologia. A conclusão deles nem sequer menciona o alto valor preditivo dos fatores ambientais, ao invés disso, concentrando-se em como a pesquisa futura deve melhorar os testes neurobiológicos:

“Nós recomendamos o seguinte: (1) todos os pesquisadores devem comunicar claramente a relevância de suas descobertas relatando medidas de utilidade preditiva ou de sobreposição distributiva além dos valores de P; se a utilidade preditiva não puder ser demonstrada, os pesquisadores devem declarar com precisão de que forma um efeito significativo avança o desenvolvimento de uma teoria neurobiológica quantitativa da depressão, e os interessados podem querer considerar novas abordagens para o projeto do paradigma fMRI; (2) a comunidade deve priorizar fenótipos mais abrangentes, incluindo fenótipos profundos de coortes existentes, a avaliação sistemática de novos fenótipos digitais, indo além de simples projetos de controle de casos, bem como avaliações longitudinais da dinâmica dos sintomas e eventos da vida; e (3) a principal questão do fraco desempenho preditivo precisa ser abordada; abordagens de aprendizagem de máquinas são cada vez mais utilizadas para investigar padrões multivariados de desvios e mapear informações biológicas de alta dimensão para fenótipos complexos. ”

A equipe de pesquisa incluiu 31 pesquisadores interdisciplinares, incluindo neurocientistas, geneticistas e cientistas da computação. Eles foram liderados por Nils Winter na Universidade de Münster, Alemanha.

A pesquisa deles é consistente com um trabalho recente do segundo neurocientista mais influente do mundo, Raymond Dolan,  que escreveu que “a característica mais fundamental da psiquiatria é sua ignorância, que ela não pode definir com sucesso o objeto de sua atenção, enquanto suas tentativas de pôr a nu a etiologia de seus transtornos têm sido uma ladainha de fracassos”.

Em um editorial que acompanha o estudo de Winter et al., Lianne Schmaal, da Universidade de Melbourne, escreve,

“De uma perspectiva clínica, estes pequenos tamanhos de efeito tornam improvável que medidas individuais do cérebro forneçam biomarcadores de diagnóstico. Isto levanta a importante questão de saber se devemos continuar a buscar a identificação de marcadores neuroimagem clinicamente úteis para a depressão e, em caso afirmativo, como”.

Schmaal sugere incluir fatores socioambientais em medidas neurobiológicas no futuro:

“Talvez mais promissor para fins de classificação diagnóstica seja combinar medidas de neuroimagem com medidas ambientais, tais como trauma infantil e apoio social, que foram encontradas para explicar uma maior variação no fenótipo depressivo”.

Não está claro o que as medidas de neuroimagem acrescentariam, pois, mais uma vez, a equipe de pesquisa não encontrou resultados significativos.

Schmaal  lidera os dois maiores grupos de neuroimagem do mundo, ENIGMA-MDD e ENIGMA-STB. Ela também é chefe de um programa que utiliza aprendizagem de máquinas, neuroimagem e dados genéticos no Orygen sem fins lucrativos.

Nota do editor: Mad in America cobriu anteriormente este estudo quando foi publicado no site arXiv de acesso aberto, mas agora apareceu, revisado e com um comentário editorial, na revista psiquiátrica de primeira linha JAMA Psychiatry.

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Winter, N. R., Leenings, R., Ernsting, J., Sarink, K., Fisch, L., Emden, D., . . . & Hahn, T. (2022). Quantifying deviations of brain structure and function in major depressive disorder across neuroimaging modalities. JAMA Psychiatry, 79(9):879-888. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1780 (Abstract)

Schmaal, L. (2022). The search for clinically useful neuroimaging markers of depression—A worthwhile pursuit or a futile quest? JAMA Psychiatry, 79(9):845-846. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1606 (Abstract)

[trad. e edição Fernando Freitas]