“A expansão do uso de antagonistas de receptores NMDA de ação rápida para transtornos psiquiátricos é um risco significativo para o público”.
Esta é a conclusão tirada pelos pesquisadores em uma nova revisão multidisciplinar na revista Pharmacotherapy. Eles avaliaram 60 anos de estudos sobre a cetamina (e sua nova variedade, a esketamina) para o tratamento da depressão, e escrevem que suas evidências servem para “levantar questões substanciais sobre a segurança e a eficácia da cetamina e da esketamina para distúrbios psiquiátricos”.
O estudo foi conduzido por Thomas J. Moore no Center for Drug Safety and Effectiveness, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, e no Department of Epidemiology, Milken Institute School of Public Health, George Washington University.
Dois dos desafios da pesquisa com cetamina são a) assegurar que os ensaios clínicos sejam adequadamente cegados, e b) diferenciar o suposto efeito antidepressivo rápido e a euforia que os usuários de drogas recreativas experimentam. A tabela abaixo, compilada a partir de dados de um estudo realizado em 2020 pelos autores do estudo atual, demonstra os efeitos da cetamina na alteração da consciência comum que os pacientes relatam ter experimentado durante o tratamento para depressão:
A idéia de que 78% dos pacientes poderiam experimentar “sentir-se estranhos, estranhos ou bizarros” e não supor que eles estão no grupo da cetamina – ao invés de no grupo placebo – é improvável.
Além disso, os pesquisadores relatam que mais de um quarto (27%) dos pacientes experimentam “euforia” -que é o que impulsiona o uso recreativo. Será que a droga tem um efeito antidepressivo rápido em pessoas com depressão, ou os seus usuários estão experimentando a breve euforia que os usuários recreativos sentem?
Eficácia da cetamina
De acordo com os pesquisadores, o status da cetamina como tratamento potencialmente revolucionário para depressão veio em 2000, quando um pequeno estudo da Yale descobriu que as infusões de cetamina levavam a um grande declínio médio na depressão dentro de 72 horas. Entretanto, este estudo foi incrivelmente pequeno – incluindo apenas sete pacientes.
Quatro revisões sistemáticas da pesquisa da eficácia da cetamina foram publicadas em 2014-2015. Os pesquisadores observam que embora estas revisões tenham encontrado efeitos antidepressivos grandes e rápidos para a cetamina, os estudos incluídos eram todos com alto risco de viés, não utilizavam um verdadeiro grupo comparativo cegado, utilizavam amostras de tamanho muito pequeno (variando de 4 a 47 pacientes), e incluíam apenas dados de curto prazo.
“Com uma única exceção, os ensaios clínicos foram feitos com uma única infusão de cetamina, e nenhum mediu o efeito depois de 14 dias, deixando incerta a duração do benefício, embora abertamente questionada nos textos do relatório. Com uma exceção que será discutida abaixo, nenhum dos ensaios apresentou um desenho com controles cegps de drogas ativas. Isto foi especialmente relevante considerando um medicamento que dentro de 40 minutos da administração induz um estado de consciência alterado que é imediatamente evidente para o paciente e provavelmente para o investigador. O estado de consciência alterado comprometeria a cegueira nos quatro ensaios clínicos com um desenho cruzado”.
Então, o que dizer do único ensaio que foi uma exceção a esta regra?
Este estudo foi o maior e incluiu um placebo ativo – uma benzodiazepina, destinada a imitar alguns dos efeitos de alteração da consciência provocado pela cetamina. Este estudo encontrou um grande efeito antidepressivo rápido para a cetamina em depressão resistente ao tratamento (pessoas que não tinham respondido a pelo menos três medicamentos antidepressivos anteriores).
Entretanto, embora tenha sido o maior estudo sobre a cetamina, o ensaio incluiu apenas 47 pessoas – um número pequena para a maioria dos padrões. Além disso, foi conduzido por autores com conflitos de interesse significativos; dois dos autores – e um dos dois centros médicos utilizados para o estudo – detinham patentes sobre cetamina (o que só seria lucrativo se a FDA aprovasse o medicamento com base em seu estudo). Quatro autores prestavam consultoria para empresas farmacêuticas.
Eficácia da Esketamina
Os pesquisadores escrevem que aqueles estudos pequenos e tendenciosos de infusões de cetamina tendem a encontrar um efeito antidepressivo grande e rápido – mas os estudos rigorosos e bem conduzidos da esketamina (versão de Janssen, também conhecida como Spravato) não reproduzem esta descoberta. Em vez disso, com estudos maiores, mais supervisão governamental e métodos mais rigorosos, a esketamina geralmente não induz qualquer efeito antidepressivo sobre o placebo.
“Os resultados promissores observados nos pequenos ensaios de cetamina, monocêntricos, com uma única infusão, geralmente não foram replicados em ensaios maiores e multicêntricos, com spray nasal de esketamina”, escrevem os pesquisadores. “Os ensaios de esketamina também foram submetidos a inspeções da FDA, com verificações da integridade de dados e outras formas de exame independente”.
A esquetamina foi aprovada pela FDA para uso em depressão resistente ao tratamento em uma decisão controversa, de acordo com os pesquisadores. De fato, Erick Turner, membro do conselho consultivo que recomendou a aprovação do medicamento, escreveu um editorial de análise sobre a decisão na Lancet Psychiatry, chamando-a de “uma ruptura histórica face aos estudos precedentes“. Outros pesquisadores chamaram-na de “prova frágil“.
A esquetamina falhou em vencer o placebo em cinco de seus seis ensaios clínicos. Os pesquisadores a chamaram como haver sido aprovação de uma droga ineficaz com danos conhecidos e a chamaram de “repetição dos erros do passado“. E as preocupações com a segurança foram enfatizadas por outros pesquisadores.
De fato, de acordo com Moore e seus co-autores, embora a FDA tenha concedido “status de avanço” à esketamina devido a seus rápidos efeitos antidepressivos em um ensaio de fase 2, nenhum dos ensaios de fase 3 maiores e mais rigorosos preenchia os critérios da FDA para tal efeito.
A eficácia da Esketemina para reduzir o risco de suicídio também foi testada em três ensaios clínicos. Ela não reduziu a ideação suicida em nenhum deles:
Os pesquisadores escrevem: “Os ensaios para documentar os benefícios esperados de uma rápida redução do risco de suicídio foram um fracasso inequívoco”.
Apesar disso, a FDA concedeu a Janssen uma indicação ampliada, permitindo que a esketamina seja utilizada para o tratamento de suicídio – em parte com base nesses ensaios fracassados, de acordo com Moore e seus co-autores.
“Embora uma indicação aprovada pela FDA normalmente signifique ‘evidência substanciada’ de benefício”, os pesquisadores escrevem, “a indicação contem o qualificador incomum, ‘A eficácia do SPRAVATO na prevenção do suicídio ou na redução da ideação ou comportamento suicida não foi demonstrada'”.
Segurança
Nem a cetamina e tampouco a esketamina são seguras quanto é anunciado. Os pesquisadores escrevem que estudos em animais desde 1989 encontraram consistentemente efeitos neurotóxicos das drogas, e estudos em usuários recreativos humanos encontraram espessura cortical reduzida e desempenho cognitivo danificado. A FDA aceitou três estudos de toxicologia supostamente provando a segurança da droga, mas todos os três envolveram apenas uma única dose entregue a ratos.
Há muito poucos dados oficiais sobre o uso das drogas a longo prazo, uma vez que a maioria dos ensaios são limitados a resultados de curtíssmo prazo (duas semanas ou menos). A FDA aceitou um rótulo aberto (não cegado), estudo de 1 ano de 100 pacientes que já haviam respondido bem à cetamina como prova de sua segurança.
De acordo com os pesquisadores, “Quase todas as intervenções medicamentosas podem parecer seguras ou benéficas quando não são cegadas e ficam limitadas a um pequeno grupo de pacientes que, desde o início, já haviam respondido bem”.
Embora a cetamina seja suposta para reduzir o suicídio, ela parece, ao invés disso, causá-lo de forma consistente: Em um estudo recente, ela falhou em superar o placebo para a redução de tentativas de suicídio, e uma pessoa morreu por suicídio depois de tomar a droga. Em um estudo realizado em 2016 com 12 pessoas, uma pessoa morreu por suicídio depois de tomar a droga e outra foi hospitalizada depois de expressar intenção suicida. E um estudo de 2013 demonstrou uma ideação suicida retardada, disforia e ansiedade em 2 em cada 10 pessoas que tomavam infusões de cetamina – que tinham sintomas depressivos mínimos quando o estudo começou.
Em um estudo dos quatro primeiros pacientes a receber tratamento com esketamina em um Centro, um acabou tomando drogas anti-hipertensivas para toda a vida, a fim de administrar o efeito prejudicial da esketamina sobre a pressão arterial, enquanto outro tentou suicídio uma hora depois de tomar a droga. Nenhum dos pacientes foi capaz de descontinuar a esketamina com segurança, sendo comuns pensamentos de suicídio depois de começar a retirar a droga.
De acordo com uma revisão dos estudos sobre a esketamina, cerca de 20% das pessoas terão problemas de bexiga depois de tomar a droga.
Além disso, um estudo de caso no American Journal of Psychiatry demonstrou as conseqüências assustadoras da tolerância à cetamina e da abstinência – como faz outro estudo de caso envolvendo um paciente que receitou cetamina que, depois de se tornar dependente da droga, voltou-se para o abuso do álcool e morreu por suicídio.
Em resumo, os pesquisadores escrevem:
“Considerando os estudos científicos revisados nesta avaliação, descobrimos que nem a cetamina nem a esketamina demonstraram ser seguras para uso clínico prolongado no tratamento da depressão. Em doses subanestésicas, a cetamina é uma droga bem documentada de dependência e abuso”.
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Moore, T. J., Alami, A., Alexander, G. C., & Mattison, D. R. (2022). Safety and effectiveness of NMDA receptor antagonists for depression: A multidisciplinary review. Pharmacotherapy, 42, 567–579. DOI: 10.1002/phar.2707 (Full text)
[trad. e edição Fernando Freitas]
