O Zumbi da Serotonina: Autores de Novo Estudo Tentam Dar Nova Vida aos Mortos

No entanto, os resultados do estudo apoiam efetivamente a conclusão de que baixa serotonina não é uma causa de depressão

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Em junho, Joanna Moncrieff e outros apareceram para colocar a punhalada final na teoria da depressão de baixa serotonina (a chamada teoria do “desequilíbrio químico”). Reviram cinquenta anos de investigação sobre a teoria e não encontraram boas provas para a apoiar. Muitos psiquiatras proeminentes responderam, mesmo notando que isto não era nada de novo; essa hipótese já tinha sido posta de lado há muito tempo.

Mas como um fantasma que simplesmente não desaparece, um novo estudo afirma ter “provas claras” de que a baixa serotonina está ligada à depressão. No The Guardian, os autores principais tocaram na natureza revolucionária da sua descoberta:

“Esta é a primeira prova direta de que a liberação de serotonina é algo que confunde o cérebro das pessoas com depressão”, disse o Prof. Oliver Homes, um psiquiatra consultor baseado no Imperial College e Kings Colige London, e um coautor. “Há 60 anos que as pessoas debatem esta questão, mas tudo tem sido baseado em medidas indiretas”. Portanto, este é um passo realmente importante”.

Uma vez analisados os dados do estudo, esta é uma declaração que pode ser melhor descrita como tendo sido arrancada do ar. Ou, em termos científicos, a partir de um único dado proveniente de um doente deprimido em contradição com o resto dos dados que não encontraram quaisquer anomalias de serotonina nos 11 doentes deprimidos. Esse único dado está sendo utilizado para afirmar falsamente que a liberação de serotonina está enfraquecida no cérebro de pessoas com depressão, como se isso fosse uma anormalidade característica da desordem psiquiátrica. (Se incluir mais cinco doentes deprimidos com doença de Parkinson, então se pode dizer que os investigadores confiaram em dois dados – de um grupo de 16 doentes deprimidos – para fazer a sua falsa alegação).

As Hipóteses dos Investigadores

Havia três grupos inscritos no estudo. 12 doentes com diagnóstico de depressão grave, cinco doentes com Parkinson que também tinham um diagnóstico de depressão grave e 20 controles saudáveis. Todos os 17 dos dois grupos de depressão estavam sofrendo um episódio atual de depressão, e não tinham sido expostos a um antidepressivo nos seis meses anteriores. No entanto, os investigadores reportaram dados de apenas 11 dos doentes deprimidos sem a doença de Parkinson, uma vez que a medida para um dos doentes não era considerada confiável.

Os investigadores tinham três hipóteses:

  • As pessoas com depressão teriam menos serotonina na linha de base do que os controles saudáveis.
  • As pessoas com grandes transtornos depressivos teriam uma alteração menor nos níveis de serotonina depois de serem dosadas com uma anfetamina.
  • Tanto a serotonina de base como a mudança nos níveis de serotonina após a dosagem de anfetaminas estariam relacionadas com a gravidade da depressão.

Hipótese 1

Esta primeira hipótese é a mais relevante para a questão de fundo: as pessoas com depressão têm níveis mais baixos de serotonina do que as pessoas sem depressão?

Para testar isto, os investigadores realizaram um exame PET no cérebro das pessoas com depressão e controles saudáveis. Determinaram que tanto o grupo com depressão como os grupos de controle tinham níveis semelhantes de serotonina, e ambos os grupos eram consistentes com níveis “saudáveis”, que é o que estudos anteriores tinham encontrado. Os autores escreveram:

“A distribuição local [serotonina] para ambos os grupos foi consistente com relatórios anteriores para indivíduos saudáveis com elevada ligação através de áreas corticais”.

Os investigadores realizaram então uma série de testes estatísticos adicionais sobre estes mesmos dados (testes para incluir outros fatores, tais como idade, e depois decompor os dados em regiões específicas e voltar a executar os testes – um processo estatístico controverso conhecido como p-hacking porque aumenta a probabilidade de encontrar um resultado estatisticamente significativo por acaso). Mesmo depois de tudo isto, os investigadores descobriram que o grupo de depressão e o grupo de controle saudável continuavam a ter níveis de serotonina que não eram diferentes, exceto por uma ligeira diferença média numa região cerebral (o córtex temporal). Mesmo nesta área, os dados mostram uma sobreposição quase completa entre os dois grupos.

Conclusão número um: Não houve diferença nos níveis de serotonina entre os que têm depressão e os que não têm. A sua primeira hipótese foi demonstrada como sendo falsa.

Hipótese 2

O segundo elemento do estudo foi um teste para ver se uma dose de anfetamina, conhecida por desencadear a libertação de serotonina, produziria menos resposta em doentes deprimidos do que nos controles.

Os investigadores dosaram todos os participantes com 0,5 mg/kg de d-anfetamina, e mediram quanto, em média, os níveis de serotonina de cada grupo haviam mudado. Isto foi feito medindo o potencial de ligação da serotonina no córtex frontal, para estimar a capacidade de libertação de serotonina.

Encontraram um efeito estatisticamente significativo: em média, os níveis de serotonina do grupo de controle saudável mudaram mais do que os níveis de serotonina das pessoas com um diagnóstico de depressão grave após terem sido dosadas com uma anfetamina. Este foi o resultado que levou os investigadores a escrever que o seu estudo “fornece provas claras de serotonérgica disfuncional na depressão, demonstrando uma capacidade reduzida de libertação de 5-HT em pacientes submetidos a um episódio depressivo importante”.

De fato, houve uma grande variação na libertação de serotonina, tanto nos doentes deprimidos como nos controles. E se a resposta da serotonina para cada um dos indivíduos for traçada num gráfico, como foi feito no papel, torna-se imediatamente aparente que o efeito “estatisticamente significativo” surge de dois indivíduos: um no grupo deprimido sem Parkinson, e um no grupo deprimido com Parkinson.

No gráfico abaixo (da publicação do estudo, barras vermelhas adicionadas), as pontuações do grupo de depressão estão à esquerda, enquanto as pontuações do grupo de controle estão à direita. As caixas pretas no grupo de depressão são para quem não tem Parkinson; as caixas brancas são para quem tem Parkinson.

Como se pode ver, há dois pontos fora da curva (uma caixa preta e uma branca), e exceto para esses dois, a pontuação de cada pessoa deprimida, detalhando o quanto os seus níveis de serotonina mudaram, sobrepõe-se à pontuação de uma pessoa saudável.

Uma vez que a doença de Parkinson é uma confusão óbvia, existe apenas um ponto fora da curva no grupo dos deprimidos, em 11.

Os investigadores, ao relatarem os seus resultados, ignoraram este fato. Em vez disso, calcularam a variação média da pontuação da liberação de serotonina para os 20 controles saudáveis e 16 doentes deprimidos, e concluíram que havia uma ligeira diferença “estatisticamente significativa” (valor de p = 0,041). Sem o anterior, esta descoberta estatisticamente significativa teria desaparecido.

Estes são os dados relacionados com a hipótese número dois. E aqui está a conclusão relevante a tirar: Em 10 dos 11 pacientes deprimidos sem Parkinson, os seus resultados de libertação de serotonina sobrepuseram-se aos dos controles saudáveis, e assim estavam numa faixa normal. Quatro em cada cinco do grupo de Parkinson encontravam-se dentro desta mesma faixa de normalidade.

Hipótese 3

Para testar a sua terceira hipótese, os investigadores fizeram uma análise para testar se os níveis de serotonina estavam relacionados com a gravidade da depressão, medida pela Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D), tanto nas pessoas com depressão como nas pessoas com depressão e doença de Parkinson. Descobriram que a gravidade da depressão em ambos os grupos não estava de modo algum relacionada com os níveis de serotonina.

Depois realizaram uma análise semelhante para testar se a alteração nos níveis de serotonina em resposta à dosagem de anfetaminas estava relacionada com a gravidade da depressão. Verificaram que a gravidade da depressão também não estava relacionada com a mudança nos níveis de serotonina.

“Não havia correlação significativa entre os resultados da depressão HAM-D e a linha de base [serotonina]”, escreveram os investigadores. Acrescentaram: “Não havia associações estatisticamente significativas entre os escores de depressão HAM-D e [mudança na serotonina]”.

Assim, a sua terceira hipótese – que os níveis de serotonina ou mudança na serotonina estariam relacionados com a gravidade da depressão – também se revelou falsa.

Escrevem: “Não encontramos qualquer relação entre a gravidade da depressão (avaliada por uma escala HAM-D) e a magnitude da libertação induzida de 5-HT. Nesta fase, não temos qualquer explicação para a falta de tal relação”.

Enviesamentos de estudo

O estudo foi publicado em Biological Psychiatry e foi dirigido por David Erritzoe no Imperial Colige, Londres. Vários outros investigadores não afiliados ao estudo rapidamente apontaram várias falhas no estudo, a começar pelo fato de ser bastante pequeno, o que aumenta a probabilidade de qualquer descoberta ser devida ao acaso. Num tópico do Twitter, o investigador Eiko Fried comparou o estudo a uma sondagem presidencial. Confiaria numa sondagem de 37 pessoas (31 homens) para estimar quem tem mais probabilidades de ganhar uma eleição presidencial? Há uma razão pela qual as sondagens tentam atingir um quórum de vários milhares e uma amostra representativa de toda a população.

Além disso, 14 dos 17 do grupo de depressão – e 17 dos 20 do grupo de controlo sanitário – eram do sexo masculino. A inclusão de apenas três mulheres no grupo da depressão (embora seja mais provável que as mulheres sejam diagnosticadas com depressão), a inclusão de cinco pessoas com doença de Parkinson (o que poderia criar um efeito neurobiológico diferente), a inclusão de duas pessoas que tomam um medicamento para a doença de Parkinson (o que poderia criar maiores alterações na química cerebral), e o fato de os antidepressivos terem sido utilizados por seis pessoas no passado (o que poderia ter levado a adaptações cerebrais duradouras) são todos fatores de confusão significativos.

Vale também a pena notar que o estudo foi pago pela Imanova Ltd (agora Invicro), cujo lucro depende da demonstração do sucesso das técnicas de imagem, tais como o PET, para “desenvolvimento de medicamentos e diagnósticos”. Em reconhecimento, os investigadores expressam apreço pelo trabalho dos empregados da empresa “pelo seu excelente apoio técnico”. Não é claro quanto input a empresa teve no desenvolvimento do estudo, na realização da análise e na redação do trabalho.

O resultado final

Eis a conclusão que pode ser extraída dos dados. Duas das três hipóteses falharam completamente, e enquanto a terceira hipótese levou a uma descoberta “estatisticamente significativa”, os dados individuais dos doentes mostraram que a liberação de serotonina em 10 dos 11 doentes deprimidos – aqueles sem a doença de Parkinson – era normal. O estudo confirmou que não havia anormalidade nos níveis de serotonina em doentes deprimidos; confirmou que não havia associação entre os níveis de serotonina e a gravidade da depressão; e confirmou que a libertação de serotonina em resposta a uma injeção de anfetamina era normal em todos os doentes exceto um.

Os investigadores tinham simplesmente um ponto de dados no seu estudo que estava fora da norma para doentes deprimidos sem doença de Parkinson, e mesmo assim utilizaram esse ponto de dados para afirmar que o seu estudo “fornece um paradigma inestimável para a investigação da fisiopatologia e tratamento de perturbações depressivas, e outras condições caracterizadas por neurotransmissão serotonérgica perturbada”.

É assim que uma alegação-zumbi  na investigação psiquiátrica é ressuscitada dos mortos.

[trad. e edição Fernando Freitas]