Deixando de ser dependente químico das drogas psiquiátricas

Como o conhecimento do usuário sobre abstinência psicotrópica de drogas resultou no desenvolvimento de medicação específica para cada pessoa.

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Os usuários das drogas psiquiátricas costumam ter problemas significativos com o seu consumo. Muito em particular, quando buscam parar de tomar tais ditos medicamentos. Os médicos sabem prescrever um antipsicótico, um antidepressivo, um ansiolítico, qualquer droga psiquiátrica. Mas não sabem como ‘desprescrever’.  O resultado é a produção de ‘dependentes’ químicos. Em números alarmantes.

No ano passado, 2019, o 3 Seminário Internacional A Epidemia das Drogas Psiquiátricas, trouxe ao Rio de Janeiro, na Escola Nacional de Saúde Pública (ENSP/FIOCRUZ), entre seus convidados, o holandês Peter Groot. Um cientista, com a experiência de haver sido diagnosticado com ‘depressão’ e ter sido prescrito antidepressivos, entre outras drogas psiquiátricas. Ele desenvolveu, junto com o seu colega Jim Van_Os, uma tecnologia de como reduzir as drogas psiquiátricas, de forma segura e eficaz. Trata-se das ‘tiras de redução’. O que é uma alternativa ao fracasso de como o ‘modelo biomédico’ lida com a problemática de redução e/ou interrupção das drogas psiquiátricas.

Traduzi este artigo de Peter Groot e Jim Van_Os. Ainda não foi publicado. Mas temos o direito, garantido pelo periódico aonde o artigo foi submetido e aprovado, de poder colocar o seu conteúdo para o conhecimento público. No final, você encontrará todas as referências necessárias.

Manuscrito em revisão para Therapeutic Advances in Psychofharmacology
Tipo: revisão de perspectiva.

Boa leitura.

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Sair de medicamentos psicotrópicos pode causar sintomas de abstinência física e mental, resultando em tentativas frustradas de descontinuação e uso desnecessário de drogas a longo prazo. Os primeiros relatórios sobre abstinência apareceram na década de 1950, mas, embora os pacientes se queixem de problemas psicotrópicos de abstinência há décadas, o primeiro reconhecimento tardio pela psiquiatria só veio em 1997 com a introdução da “síndrome de descontinuação de antidepressivos”. Somente em 2019 o Royal College of Psychiatrists do Reino Unido, pela primeira vez, reconheceu que a retirada pode ser grave e persistente.

Dada a falta de uma resposta profissional sistemática, ao longo dos anos, os pacientes que estavam passando por abstinência começaram a descobrir maneiras práticas de interromper os medicamentos com segurança. Isso resultou em uma base de conhecimento baseada em experiências sobre abstinência que, em última análise, na Holanda, deu origem ao desenvolvimento de medicamentos afunilados específicos para cada pessoa (as chamadas tiras de redução). A redução gradual da medicação permite que os médicos prescrevam e adaptem com flexibilidade a medicação necessária para a redução gradual responsável e específica da pessoa, com base na tomada de decisão compartilhada e em total concordância com as recomendações das diretrizes existentes.

Olhando para trás, é óbvio que a solução prática simples das tiras poderia ter sido introduzida muito antes, e que a estratégia acadêmica tradicional de comparação de ensaios randomizados não é o primeiro passo lógico para ajudar pacientes individuais cuja extensa heterogeneidade escapa aos algoritmos baseados em grupo. Propomos um roteiro para um caminho mais produtivo, no qual pacientes e psiquiatria acadêmica trabalhem juntos para melhorar o reconhecimento e o gerenciamento específico de pessoas da retirada de drogas psicotrópicas.

Introdução

Nesta revisão de perspectiva, explicamos, do ponto de vista do usuário, como a questão da retirada de drogas psicotrópicas dividia – e até certo ponto continua a dividir – médicos e pacientes; como isso há muito tempo dificulta o desenvolvimento de soluções práticas; e como a colaboração mais próxima entre usuários e profissionais pode remediar essa situação.

Os primeiros relatos de sintomas de abstinência de drogas psicotrópicas – assim como de outras – têm mais de 60 anos [1-3]. Eles demonstraram que a retirada pode causar problemas físicos e mentais. Por sua vez, isso pode levar a fracassos nas tentativas de descontinuação de medicamentos como os antidepressivos e ao seu uso desnecessário, contribuindo para um número crescente de usuários de antidepressivos a longo prazo. Parece que, durante muitos anos, perguntas críticas sobre os efeitos de abstinência raramente eram feitas e, quando feitas, não eram tratadas adequadamente. A pesquisa sobre drogas sempre foi – e principalmente ainda é – focada na eficácia a curto prazo e não em efeitos adversos a longo prazo. As empresas farmacêuticas não eram e, surpreendentemente, ainda não são obrigadas a investigar se e como os pacientes podem interromper com segurança os medicamentos que desejam que sejam aprovados, por exemplo após o uso terapêutico a longo prazo.

Durante muito tempo, os problemas de abstinência não foram considerados uma questão central na psiquiatria acadêmica. Isso permaneceu assim até 2019, quando o Royal College of Psychiatrists, pela primeira vez, admitiu que a realidade para muitos pacientes era bem diferente: os sintomas de abstinência podiam ser mais graves e durar mais do que sempre se supunha. Além disso, não há base de evidências sobre como interromper os medicamentos com segurança [4]. O Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (National Institute for Health and Care Excellence), em um anúncio sobre a futura revisão das diretrizes de antidepressivos, chegou a conclusões semelhantes [5], assim como a American Food and Drug Administration(FDA) [6] e o Center for Disease Control [7] – no contexto de abstinência de opióides. Essas recentes atualizações de fato reconheceram o que muitos pacientes vem relatando há anos [8]: que têm grandes dificuldades quando tentam interromper os medicamentos e que seus médicos não parecem capazes de ajudá-los com isso. Como resultado, os pacientes começaram a encontrar soluções por conta própria e a aconselhar outros pacientes a parar com segurança [8-12].

Em suas respectivas declarações, RCPsych, NICE, FDA e CDC deixaram claro que, a partir de agora, os médicos deveriam deixar seus pacientes diminuir gradualmente, que não existem esquemas de redução padronizada e que a redução deve ser individualizada. No entanto, eles não vem deixando claro como isso pode ou deve ser feito. Mais pesquisas são consideradas como sendo necessárias.

Nesta revisão, discutiremos se é possível melhorar a prática clínica sem primeiro fazer novos estudos, usando os conhecimentos, informações e ferramentas que já possuímos. Para fazer isso, não basta apenas se recorrer ao conhecimento profissional. Em vez disso, reconhecemos que existe um corpo extenso e importante de conhecimento do usuário, baseado no trabalho de usuários que sofreram abstinência [8-13]. Esta área de conhecimento do usuário, no entanto, até o momento não foi apreciada e tem sido amplamente ignorada pela psiquiatria e pela ciência médica.

Na literatura científica médica, o foco tomado nas revisões é principalmente no desenvolvimento e teste de modelos teóricos, com o objetivo de reunir provas ‘baseadas em evidências’ para melhorar a prática clínica diária, estabelecendo diretrizes baseadas em evidências. Essas raramente são claras e geralmente são acompanhadas de declarações como “isso pode levar a” e “mais pesquisas são necessárias”. Os pacientes que procuram soluções, no entanto, geralmente adotam um curso muito mais pragmático, com um forte foco na experimentação prática, resultando em uma rica base de conhecimento fora da psiquiatria convencional [8-13] e em muitas sugestões concretas para estratégias novas e práticas de retirada de medicamentos [14,15].

Nesta revisão, a perspectiva do usuário tem um papel de liderança. Um dos autores (PCG) começou como paciente e escreveu sobre suas experiências [16], antes de se tornar, de fato, por acaso, envolvido no desenvolvimento de medicamentos ‘cônicos’ [14, 17, 18]. Ser paciente e não médico fornece uma perspectiva que facilita fazer perguntas que geralmente não são aquelas feitas por profissionais médicos. Os usuários do serviço desejam desenvolver soluções práticas para os problemas que encontram. As teorias continuam sendo um meio para um fim e se tornam um fim em si. Na literatura médica sobre abstinência, a conclusão usual é que ‘são necessárias mais pesquisas’, antes que a prática clínica possa ser melhorada posteriormente. Pode-se argumentar, no entanto, que, após mais de meio século de prática clínica de baixa qualidade que vem ignorando a retirada, o caso para encaminhar os pacientes para ‘pesquisas adicionais’ que podem nunca fornecer respostas em primeiro lugar e que levarão pelo menos uma década para serem feitas e interpretadas – caso algum financiamento seja encontrado, é ética e logicamente insustentável. Uma década a mais de espera para pacientes e médicos simplesmente não é aceitável.

As discussões sobre abstinência, na literatura científica e em outros lugares, têm sido confusas e polarizadas porque, durante muito tempo, a psiquiatria considerou a abstinência muito menos problemática do que os pacientes. Atualmente, no entanto, é seguro dizer que há consenso sobre o seguinte [4-7]: 1) a retirada pode ser grave e persistente; 2) há uma ampla variação na experiência de abstinência entre as pessoas e mesmo em cada um em termos de sintomas, gravidade, nível de persistência, recorrência e taxa de redução tolerada – tornando improvável que uma abordagem padrão ‘baseada em evidências’ venha a surgir; 3) a descontinuação deve envolver a dosagem sendo reduzida ou diminuída lentamente, o que pode ocorrer por vários meses ou muito mais tempo; 4) isso deve ser feito em uma taxa de redução tolerável para o paciente; 5) o monitoramento contínuo é indispensável; 6) a tomada de decisão compartilhada é essencial.

Nesta revisão em perspectiva, será discutido que não é necessário aguardar os resultados incertos de pesquisas futuras antes que a prática clínica possa ser aprimorada. De fato, demonstraremos que existem soluções válidas, baseadas no conhecimento do usuário e em estudos observacionais pioneiros até o momento.

Um racha entre pacientes e médicos sobre abstinência

Os primeiros sintomas de abstinência foram relatados na década de 1950 [1-3], mas foi apenas em 1997 quando, em uma conferência financiada por Eli Lilly, um ‘Painel sobre Consenso a respeito da Descontinuação’ definiu a chamada Síndrome da Descontinuação de Antidepressivo, ou ADS [19]. Esse nome foi criticado por obscurecer e minimizar a retirada, talvez por razões comerciais [20]. Fato é que, até 2019 [4], a psiquiatria permaneceu relativamente insensível aos sinais dos pacientes sobre abstinência.

Havia e provavelmente ainda existe uma divisão, um racha, entre o que muitos médicos pensavam ou pensam sobre a retirada e o que os pacientes experimentam. O aconselhamento em folhetos distribuídos aos pacientes e as diretrizes oficiais geralmente vão até à recomendação de diminuir gradualmente a dose por um período de várias semanas, de acordo com a necessidade do paciente, sem ser específico sobre o que isso significa com precisão e como isso deve ser tornado praticamente possível (ver Quadro 1: As recomendações dos fabricantes mostram, de fato, que a redução gradual é impossível).

Quando os pacientes começaram a tentar diminuir gradualmente a sua medicação em casa, aplicando a farmacoterapia do faça-você-mesmo (mexendo com medicamentos em casa para obter doses mais baixas) [8-12], deixaram claro que queriam (e precisavam [21]) ter acesso a dosagens mais baixas dos medicamentos que desejavam diminuir do que o que era o disponibilizado no mercado. Para uma empresa farmacêutica, disponibilizar um medicamento com uma dosagem química menos forte não é tecnicamente mais exigente ou mais caro do que qualquer das dosagens já registradas. Surge, portanto, a pergunta: por que as empresas farmacêuticas não disponibilizam as dosagens necessárias para os pacientes poderem fazer a redução? Por que associações médicas e os comitês que formulam as diretrizes para os clínicos não pedem às empresas farmacêuticas que façam isso, quando percebem que os pacientes costumam se voltar para uma farmacoterapia de bricolagem?

Por que mais pessoas não fazem perguntas críticas sobre o atual sistema de dosagem que impõe limites tão fortes às escolhas que médicos e pacientes podem fazer? Um sistema que está muito em desacordo com as escolhas que temos quando usamos produtos do dia a dia (consulte a Caixa 2: Peculiaridades do atual sistema de dosagem).

Experiências e iniciativas dos pacientes

Ao longo dos anos, em resposta à falha real ou percebida que seus médicos não os ajudam a tomar com segurança os medicamentos prescritos, um número crescente de pacientes começou a tentar encontrar soluções por conta própria, o que resultou em uma base de conhecimento fora da psiquiatria e da literatura científica, na forma de vários fóruns bem moderados na internet, com orientações não oficiais e, às vezes, muito elaboradas [9, 10, 13] e com relatos pessoais coletados sistematicamente, em alguns casos de milhares de pacientes [8]. Não é exagero se afirmar que muitos pacientes acham que foram ou que têm sido realmente melhor ajudados por essas iniciativas do que por seus próprios médicos.

Importante para o reconhecimento de problemas de abstinência é o fato de que entre aqueles que sofreram abstinência também tem havido profissionais médicos. Em 2019, dois deles, Mark Horowitz e David Taylor, publicaram talvez o artigo científico mais perspicaz até agora sobre como diminuir os antidepressivos [21].

Eles corretamente inferiram que o que haviam experimentado era muito diferente do que haviam aprendido e do que as diretrizes diziam. Horowitz disse sobre isso em uma entrevista: “Eu acho que se um paciente tivesse me procurado (antes de eu haver experimentado) e se dissesse que eles realmente tinham problemas com um antidepressivo, eu provavelmente estaria inclinado a não acreditar neles…. E acho que essa é uma das razões para os médicos serem céticos quanto a isso” [22]. Da mesma forma, Taylor disse: “Por que os médicos continuam dizendo às pessoas que os sintomas de abstinência são leves e realmente nada com que se preocupar? Talvez seja porque há uma tendência para os clínicos quererem acreditar que novos medicamentos são panacéias inócuas” [23]. O título de seu pequeno texto – “não é exatamente como os textos padrão dizem” – sublinhava claramente a necessidade de adaptar as diretrizes atuais. 20 anos para o reconhecimento oficial da possível gravidade e duração dos sintomas de abstinência pela psiquiatria [4].

Quantos pacientes sofrem com a abstinência?

Quantos pacientes sofrem de abstinência não está claro. Em dezessete estudos diferentes, variando de pequenos estudos sobre medicamentos financiados pela indústria a grandes pesquisas independentes online, foram relatadas taxas de incidência variando de 5 a 97% [24]. De acordo com a pesquisa on-line mais recente entre 867 pessoas de 31 países que tentaram interromper os antidepressivos, 61% relataram efeitos de abstinência, sendo 44% os que descrevem como graves [25]. Essas estimativas aproximadas não nos dizem quais são os números para um medicamento específico. Um dos problemas não é apenas o fato de não termos dados suficientes, mas que a incidência, a gravidade e a duração da retirada e recidiva provavelmente dependerem de como o paciente diminui: a interrupção abrupta causa mais problemas do que a diminuição gradual.

Muito pouco se sabe sobre a distribuição da gravidade da abstinência em grupos de pacientes. Na tentativa de encontrar uma resposta preliminar sobre essa distribuição, usamos dados de prescrição disponíveis para as tiras de redução em um grupo de pacientes que usaram Venlafaxina em tiras de afunilamento com sucesso – de 37,5 mg a zero. Dos 810 pacientes, 299 (36,9%) escolheram diminuir em 28 dias, 169 (20,9%) em 56 dias, 255 (31,5%) em 84 dias, 65 (8,0%) em 112 dias e 22 (2,9%) em 140 dias ou mais, usando 1, 2, 3, 4 ou 5 ou mais tiras de redução, respectivamente (Figura 1).

Esses dados preliminares devem ser interpretados com cautela, pois se baseiam na suposição de que 1) o tempo que os pacientes levaram para diminuir é uma proxy da gravidade da retirada; e 2) que a tomada de decisão compartilhada foi usada quando as tiras de retirada foram prescritas. Além disso, é provável que vários pacientes tivessem demorado mais tempo a diminuir se sua seguradora de saúde reembolsasse seus medicamentos.

A distribuição distorcida reconcilia visões opostas sobre a gravidade da retirada

O que foi observado na Figura 1 é que 90% dos pacientes diminuíram em 3 meses ou menos e cerca de 10% em 4 ou mais meses. Pensamos que este é precisamente o tipo de distribuição distorcida que esperaríamos se desejássemos conciliar visões atualmente opostas sobre a verdadeira gravidade da retirada. Por um lado, um período de redução gradual de 3 meses ou menos para a grande maioria dos pacientes corresponde bem às novas recomendações – mas não muito concretas – estabelecidas na declaração de posição do RCPsych [4]. Isto afirma que a redução gradual tolerável para os pacientes pode ocorrer durante vários meses. Por outro lado, períodos mais longos e talvez muito mais longos correspondem bem à retirada grave relatada por uma minoria de pacientes (auto-selecionados) em fóruns da Internet, bem como em estudos observacionais maiores recentes [24, 25].

Os resultados dos ensaios clínicos randomizados não são válidos para pacientes na cauda de uma distribuição distorcida

Também pode ser esperada uma distribuição distorcida para outros medicamentos que causam sintomas de retirada. Isso tem várias implicações. Para começar, os resultados de estudos randomizados para examinar propriedades muito desigualmente distribuídas em uma população produzirão resultados que podem ter significado para a maioria dos pacientes, mas não serão válidos para o subgrupo de pacientes no final de uma distribuição distorcida [26]. Qualquer tentativa de usar esses resultados para determinar qual será o tratamento adequado para um paciente individual no final da distribuição deve ser considerada uma prática clínica de baixa qualidade que pode ser potencialmente prejudicial para esses pacientes, assim como para os médicos que devem ajudá-los. No entanto, isso é, em nossa opinião, precisamente o que está acontecendo e o que ainda está acontecendo no caso de retirada.

Também podemos inferir que as recomendações sobre a retirada que constam das diretrizes médicas anteriores e atuais não têm sido úteis não apenas para esses pacientes ‘raros’, mas também foram e ainda são prejudiciais para a maioria. Um exemplo concreto de como esse dano é causado foi observado na Holanda, onde várias seguradoras de saúde se recusam a reembolsar remédios em dosagens reduzidas para pacientes para os quais os médicos desejam prescrever agendamentos mais graduais de maior duração, porque eles sofrem de sintomas severos de retirada. O argumento que essas seguradoras de saúde usam é que “não há evidências na literatura” de que o paciente em questão precisaria desse medicamento em dosagens reduzidas. No entanto, a seguradora de saúde não sabe e não pode saber qual é a posição do paciente na distribuição, mesmo que os dados sobre a distribuição fossem disponíveis, o que atualmente não é o caso.

Nessa situação, a única coisa razoável a ser feita seria confiar no julgamento do médico sobre a gravidade da retirada do paciente. Mas, em vez de fazer isso, o argumento de que não haveria ‘evidência’ tem sido considerado como a única declaração válida. Esse também foi o caso do Instituto Nacional de Saúde da Holanda, que aconselhou as seguradoras de saúde em todos os casos em que os pacientes apresentarem uma queixa oficial, mesmo quando seus médicos atestam a gravidade de suas queixas por retirada [27-31]. Ironicamente e infelizmente, o que vemos aqui é que o ‘modelo baseado em evidências’ da ciência médica tem levado a uma cultura de ignorar substancialmente as experiências dos pacientes [32].

Resistência institucional

As seguradoras de saúde holandesas e o Instituto Nacional de Saúde holandês não são as únicas partes que usam o argumento de que há uma falta de ‘evidência’ da necessidade de diminuir gradualmente – de maneira muito mais gradual -e por períodos de tempo muito mais longos do que o padrão da prática clínica. É seguro dizer que muitos dentro da psiquiatria usaram ou ainda estão usando o argumento de que precisamos primeiramente de mais ‘evidências’ de estudos aleatórios. Isso apesar do fato de que esses estudos, conforme explicado acima, não ajudarão a identificar pacientes que estão em maior risco, porque estão na cauda de uma distribuição distorcida.

Uma questão surpreendente com a qual tivemos que lidar na Holanda é o fato de que, nos últimos anos, foi difícil para nós informar ou discutir essas questões com as partes relevantes, como são nossas seguradoras de saúde, a Associação Psiquiátrica Holandesa, a Associação de Médicos Gerais, a organização guarda-chuva dos pacientes MIND, o Instituto Nacional de Saúde da Holanda e até o Ministério da Saúde. Em nossa opinião, experimentamos o que tantos pacientes experimentaram por tantos anos quando tentaram discutir seus problemas de abstinência. Teoria, suposições e uma interpretação restrita da literatura têm sido o que é levado em conta, outras coisas têm sido consideradas menos relevantes ou não relevantes em

Na Holanda, essa atitude não científica tem levado a várias audiências [33-35], processos judiciais [36-38], debates parlamentares [39-42] e até mesmo uma sessão pública parlamentar [43], cujo resultado foi ignorado pelo Ministro da Saúde [44], talvez por ter sido organizado pelos principais partidos da oposição. Uma interpretação errônea da teoria foi considerada como sendo mais importante do que o que os pacientes e seus médicos relataram. Como resultado, os pacientes a quem o reembolso de seus medicamentos foi recusado podem haver optado do seu próprio bolso ou diminuir mais rapidamente do que desejavam ou que os seus médicos consideravam o adequado, correndo o risco dos sintomas de retirada e as consequências indevidas associadas.

Em grande parte, pensamos que o que observamos aqui vem acontecendo, nos últimos 50 anos, para muitos pacientes que vem tendo problemas para interromper a medicação. Considerações teóricas e opinião de especialistas têm sido consideradas mais válidas do que as experiências dos próprios pacientes, talvez também como resultado de outros interesses – financeiros e institucionais – [45].

Para poder interromper essa situação indesejada, pensamos que é crucial ser mais honesto sobre as incertezas e lacunas existentes no conhecimento, muitas das quais provavelmente não desaparecerão tão cedo [46]. As experiências, ideias e iniciativas dos pacientes devem ser levadas muito mais a sério, também quando não são publicadas na literatura científica e mesmo quando são consideradas como contendo mensagens ‘críticas’. Isso exigirá outra atitude e outra maneira de avaliar as informações, mas valerá o esforço.

Como melhorar a prática de deixar de tomar medicamentos – de que estudos precisamos?

A ciência médica aprecia muito mais os estudos randomizados do que outros tipos de estudos. Para melhorar a prática de deixar de tomar medicamentos, isso tem sido altamente problemático, porque 1) poucos estudos randomizados sobre abstinência foram realizados até o momento [47-50]; 2) a maioria dos estudos tem sido pequenos demais, apresentando problemas metodológicos e usando palavras como ‘gradual’ de uma maneira confusa, que por exemplo tem levado à alegação errônea de que não haveria vantagem significativa da redução gradual em comparação à interrupção abrupta [48, 51-56]; 3) os efeitos amplamente desconhecidos na retirada da polifarmácia, que não são incomuns na prática clínica diária, não são levados em consideração; 4) talvez haja mais revisões [54,57-62] do que os estudos randomizados originais sobre abstinência, que levaram ao eco de resultados confiáveis; 5) os resultados não são significativos para os pacientes mais vulneráveis ​​ao final de distribuições distorcidas (veja acima). Não surpreende que a contribuição combinada para melhorar a prática clínica diária de todos esses estudos tenha sido preocupantemente baixa [49-51].

O que é verdade para os estudos de abstinência também é verdadeiro para a maioria dos outros ensaios clínicos randomizados em psiquiatria. O produto de milhares de Estudos de Controle Randomizados que custaram bilhões de dólares tem sido decepcionante. Como John Ioannidis colocou: “Há um enorme investimento em pesquisa básica em neurociência e pesquisas intensivas por biomarcadores informativos de resposta ao tratamento e toxicidade. O rendimento é próximo a zero. . . . Até os otimistas reconhecem que, atualmente, ainda não existe uma maneira clinicamente útil de prever quais pacientes responderão melhor a medicamentos amplamente utilizados, como os antidepressivos” [63]. Não é realista esperar muito dos estudos randomizados para melhorar os modelos de previsão. Parece melhor aceitar as incertezas existentes e trabalhar com elas [46], conforme explicado abaixo.

Lidar com ou prevenir os sintomas de abstinência

É indiscutível que a orientação adequada, feita por um médico ou por outros profissionais de saúde, é importante e deve estar sempre disponível [64] e pode ajudar a suportar e superar os sintomas de abstinência, se eles ocorrerem, mas apenas a redução gradual e lenta ajuda a evitá-los. Portanto, o primeiro trabalho de um médico deve ser tornar possível a redução gradual, prescrevendo a medicação correta (reduzida). Todos os pacientes que tentaram ou ainda estão tentando conseguir isso através da farmacoterapia de bricolagem entenderam isso melhor do que muitos de seus médicos e muitos pesquisadores, que não abordaram a questão de como diminuir gradualmente.

Medicação afunilada (‘tiras de redução’)

A iniciativa de um paciente

 Em 2010, um projeto foi iniciado na Holanda, com base na ideia para o desenvolvimento de uma ‘tira de retirada de medicamentos’ publicada em 2004 [15]. Em 2013, isso levou ao desenvolvimento das primeiras tiras cônicas para paroxetina e venlafaxina [14] (consulte o Quadro 3: Medicação cônica – como funciona).

Nos anos que se seguiram, foi desenvolvido um sistema flexível para a prescrição de medicação cônica para vários outros medicamentos: antidepressivos, antipsicóticos, sedativos como benzodiazepínicos, analgésicos de ação central como analgésicos opioides [65], antiepiléticos e alguns outros medicamentos [66]. A lista ainda está crescendo porque os pedidos de outros medicamentos que acabam causando sintomas de abstinência continuam chegando, tanto dos pacientes quanto dos clínicos. Uma indicação clara de que os problemas de abstinência não se limitam aos antidepressivos e que eles foram, e talvez ainda estejam sendo subestimados pela ciência médica.

Tolerando a incerteza – usando o conhecimento que os pacientes têm

Talvez a tomada de decisão compartilhada possa ser melhor prescrita enquanto uma suposição educada, necessária quando há incerteza [46]. Para a retirada, isso é menos um problema do que muitos pesquisadores que desejam primeiramente desenvolver modelos de previsão possam pensar. Uma das razões pelas quais isso ocorre é que os pacientes geralmente têm uma boa ideia do que querem ou precisam; indiscutivelmente ainda melhor do que seus médicos. Isso é especialmente verdadeiro para pacientes que tentaram diminuir o consumo de drogas no passado e falharam. Muitos desses pacientes sabem quão lenta e gradualmente eles querem diminuir, ou talvez quão rápido eles não querem diminuir. O uso desse conhecimento não está apenas alinhado à crescente ênfase na prática de tomada de decisão compartilhada, mas também faz muito mais sentido do que confiar em conselhos limitados e pouco concretos nos folhetos dos pacientes e nas diretrizes existentes, baseadas na opinião de especialistas e não em evidências. Nesta situação, devemos nos perguntar: quem é o especialista: o médico ou o paciente?

Qual a utilidade dos critérios de risco?

Os critérios de Risco foram definidos para tentar identificar pacientes com maior risco do que outros [67]. Isso pode ser útil, mas um determinado paciente sem nenhum fator de risco ainda pode estar em risco e vice-versa. Atualmente, não é possível prever isso para um paciente individual. Mais estudos em grupo randomizados (ECRs) não mudarão isso (veja antes apresentado). A disponibilidade de medicação ‘cônica’ torna possível lidar com essa incerteza de uma maneira muito prática. Permite que médico e paciente decidam juntos uma trajetória cônica, quer dizer, de redução lenta e gradual, usando todo o conhecimento (paciente) disponível. É nossa opinião que o paciente deve estar na liderança aqui, não o médico. Ambos não sabem – e não podem – saber se a escolha será pelo cronograma ideal de redução, mas sim como é praticamente possível se adaptar quando ocorrem os sintomas de abstinência, esse não é um grande problema. O importante aqui é que o (auto) monitoramento adequado também seja praticamente possível.

Auto-monitoramento simplificado

Anteriormente, testamos com êxito o automonitoramento em um experimento n = 1, usando um dispositivo digital que solicitou ao participante que respondesse às mesmas 40 perguntas 10 vezes por dia (Experience Sampling Methodology ou ESM) durante a redução gradual de um antidepressivo [18]. Esse número elevado de medições tornou possível detectar com sensibilidade os chamados sintomas de alerta precoce para uma transição crítica nas mudanças de humor. Essa experiência de prova de princípio mostrou que é possível capturar objetivamente o efeito de uma dose variável de medicamento por meio de medidas prospectivas de experiências subjetivas de um paciente.

Usamos esse conhecimento para desenvolver um formulário de auto-monitoramento de abstinência para capturar abstinência experimentada subjetivamente em função de uma dose de medicamento alterada ou inalterada ao longo do tempo. O formulário foi feito o mais simples possível, porque queríamos que fosse utilizável e útil para todos os pacientes que usavam medicação cônica e para seus médicos (o método abrangente usado no estudo n = 1 seria muito trabalhoso). A Caixa 3 (Monitoramento prospectivo de reclamações de retirada subjetivamente experientes) mostra os dois primeiros formulários de auto-monitoramento que nos foram devolvidos (apenas recentemente iniciamos um projeto piloto com esses formulários). Um por um paciente que reduziu a clomipramina de 75 a 50 mg em um dia e outro por um paciente que estabilizou o diazepam na dose de 0,3 mg. Instruções breves e simples permitiram que ambos os pacientes preenchessem o formulário sem problemas e tirassem suas próprias conclusões. O paciente que reduziu a clomipramina concluiu que a redução foi boa. O paciente que estabilizou o diazepam na dose baixa de 0,3 mg de diazepam concluiu que o sono havia sido completamente restaurado. Ambos os pacientes decidiram que desejavam diminuir ainda mais. Consideramos que isso é útil, além de capacitar o paciente e ser informativo para o médico, o que deve facilitar a conversa proveitosa sobre como prosseguir.

Experiências com o uso de tiras de redução

Que o uso de tiras de redução (também chamadas de tiras cônicas) funciona bem na prática clínica e que possibilita a tomada de decisões compartilhada praticamente possível, temos, em nossa opinião, demonstrado em nosso primeiro estudo observacional de um grupo de 1.194 pacientes que usaram medicamentos cônicos [17]. Nesse primeiro grupo, havia muitos pacientes que haviam sofrido abstinência e, portanto, procuravam ativamente maneiras melhores e mais seguras de diminuir. Quando descobriram que a medicação diminuía, eles precisavam explicar isso aos médicos, que muitas vezes não sabiam que isso existia. Como esses pacientes sabiam o que queriam, acreditamos que, nesse grupo, o uso de tiras cônicas frequentemente será o resultado de decisões compartilhadas e também que os pacientes estejam instruindo seus médicos sobre a redução gradual, em vez do contrário.

Que os esforços desses pacientes não foram desperdiçados é demonstrado pelo resultado de nosso estudo observacional. Esse primeiro grupo provavelmente conteve um grupo relativamente grande de pacientes auto-selecionados, difíceis de serem ajudados e vulneráveis, localizados no final da distribuição distorcida discutida anteriormente. O uso de medicação cônica permitiu que 70% deles diminuíssem completamente o antidepressivo, uma porcentagem muito maior do que qualquer estudo que conhecemos.

Em nossa opinião, isso mostra que muitos dos problemas atuais de abstinência não são o resultado infeliz da falta de conhecimento, mas o efeito iatrogênico adverso de um sistema que tem permitido a prescrição de novos medicamentos sem fornecer as ferramentas necessárias para sair com segurança deles .

Um roteiro para a redução lenta e gradual

A retirada do medicamento psiquiátrico pode se tornar um problema tão grande porque as empresas farmacêuticas têm – e ainda têm – permissão para trazer medicamentos ao mercado sem ter que investigar se podem ocorrer problemas quando os pacientes param de usá-los após o uso terapêutico e desenvolver soluções, quando isso vem a acontecer. A psiquiatria acadêmica também deve ser responsabilizada. Sempre houve e ainda há muita atenção para o desenvolvimento e (a curto prazo) da eficácia de novos medicamentos e para iniciar o tratamento farmacoterapêutico, mas não o suficiente para interromper o tratamento e causar efeitos adversos a longo prazo. O número muito limitado dos aspectos fortes registrados sobre as drogas tem sido questionado pelos pacientes, não pela psiquiatria. A prática clínica foi adaptada ao que as empresas farmacêuticas vendem e não o contrário. Como resultado, os pacientes que precisam de outras forças tem sido obrigados a recorrer à farmacoterapia de bricolagem, a pagar do próprio bolso ou a arriscar sintomas de abstinência que poderiam ter sido evitados.

A redução gradual da medicação possibilita prescrever e adaptar programas de redução e interrupção dos medicamentos psiquiátricos de maneira flexível, usando a tomada de decisão compartilhada. Mas é claro que isso não resolverá todos os problemas de retirada. Muitas perguntas ainda permanecem. Uma questão muito importante é se a redução gradual, que é gradual o suficiente para evitar os sintomas de abstinência durante e logo após a redução gradual, também é gradual o suficiente para evitar problemas de recaída ou retirada que ocorrem (muito) posteriormente. Saber disso é clinicamente altamente relevante. Após uma redução bem-sucedida (sem apresentar sintomas de abstinência), alguns pacientes começam a apresentar queixas mais tarde e, para alguns, esses sintomas podem ser muito graves e duradouros e talvez não desapareçam. Por que isso é assim não está completamente claro [52, 68]. Um processo de redução lento e gradual pode ajudar esses pacientes? Nós não sabemos. Para descobrir, precisamos de dados, especialmente sobre os pacientes (talvez raros) que são mais vulneráveis. Aqueles que estão localizados no final de uma distribuição distorcida. A disponibilidade do medicamento diminui a possibilidade de obter dados observacionais prospectivos para diferentes drogas da prática clínica diária de grandes grupos de pacientes dentro de alguns anos, se esses pacientes puderem escolher por si próprios (com base na tomada de decisão compartilhada) e se estiverem dispostos a compartilhar dados de auto-monitoramento durante e após a redução gradual. As metanálises podem ajudar a encontrar respostas para perguntas para as quais não há respostas agora.

Referências Bibliográficas:

  1. Kramer JC, Klein DF, Fink M. Withdrawal symptoms following discontinuation of imipramine therapy. The American journal of psychiatry. 1961;118:549-50.
  2. Hollister LE, Motzenbecker FP, Degan RO. Withdrawal reactions from chlordiazepoxide (“Librium”). Psychopharmacologia. 1961;2:63-8.
  3. Selikoff IJ, Robitzek EH, Ornstein GG. [Withdrawal symptoms upon discontinuance of iproniazid and isoniazid therapy]. American review of tuberculosis. 1953;67(2):212-6.
  4. Position statement on antidepressants and depression. Royal College of Psychiatrists. May 2019.www.rcpsych.ac.uk/docs/default-source/improving-care/better-mh-policy/position-statements/ps04_19—antidepressants-and-depression.pdf.
  5. Iacobucci G. NICE updates antidepressant guidelines to reflect severity and length of withdrawal symptoms. BMJ (Clinical research ed). 2019;367:l6103.
  6. FDA drug safety announcement: FDA identifies harm reported from sudden discontinuation of opioid pain medicines and requires label changes to guide prescribers on gradual, individualized tapering. April 9, 2019. www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-identifies-harm-reported-sudden- discontinuation-opioid-pain-medicines-and-requires-label-change (accessed 09 24, 2019).
  7. Dowell D, Haegerich T, Chou R. No Shortcuts to Safer Opioid Prescribing. New England Journal of Medicine. 2019;380(24):2285-7.
  8. www.survivingantidepressants.org. Surviving Antidepressants is a site for peer support, documentation, and education of withdrawal symptoms and withdrawal syndrome caused by psychiatric drugs, specifically antidepressants, with more than 6000 reports of patients experiences
  9. The Withdrawal Project. https://withdrawal.theinnercompass.org.
  10. Hall W. Harm Reduction Guide to Coming Off Psychiatric Drugs. (2d Ed): The Icarus Project and Freedom Center. www.theicarusproject.net/resources/publications/harm-reduction-guide-to-coming- off-psychiatric-drugs-and-withdrawal/; 2012.
  11. Benzo buddies www.benzobuddies.org.
  12. Recovery Road. Antidepressant & Benzodiazepine Withdrawal Support. www.recovery-road.org.
  13. Ashton CH. Benzodiazepines: how they work and how to withdraw. (revised edition 2011). Newcastle: University of Newcastle; 2002. (aka The Ashton Manual: www.benzo.org.uk/manual/).
  14. Groot PC. Taperingstrips for paroxetine and venlafaxine. Tijdschrift voor Psychiatrie. 2013;55(10):789-94 (article in Dutch, English version available at www.taperingstrip.nl/wp- content/uploads/Groot_2013_Taperingstrips_paroxetine_venlafaxine.pdf).
  15. Leurink H. De medicijnontwenningsstrip (The medication withdrawal strip). NRC Handelsblad, December 31. https://www.nrc.nl/nieuws/2004/12/31/de-medicijnontwenningsstrip-7716777- a1039826. 2004.
  16. Groot PC. Patients can diagnose too: How continuous self-assessment aids diagnosis of, and recovery from, depression. J Ment Health. 2010;19(4):352-62.
  17. Groot PC, van Os J. Antidepressant tapering strips to help people come off medication more safely. Psychosis. 2018;10(2):142-5.
  18. Wichers M, Groot PC, Psychosystems., ESM_Group., EWS_Group. Critical Slowing Down as a Personalized Early Warning Signal for Depression. Psychother Psychosom. 2016;85(2):114-6. .
  19. Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM, Lejoyeux M, Rosenbaum JF, Young AH, et al. Possible biological mechanisms of the serotonin reuptake inhibitor syndrome. Journal of Clinical Psychiatry. 1997;58, suppl 7:23-720.
  20. Nielsen M, Hansen EH, Gotzsche PC. What is the difference between dependence and withdrawal reactions? A comparison of benzodiazepines and selective serotonin re-uptake inhibitors. Addiction (Abingdon, England). 2012;107(5):900-8.
  21. Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. The lancet Psychiatry. 2019;6(6):538-46.
  1. Simons P. Dr. Mark Horowitz on Tapering Off Antidepressants: Peer-Support Groups Were Right, Guidelines Were Wrong: In an interview with MIA, Dr. Horowitz discusses his recent article on why tapering off antidepressants can take months or even years. www.madinamerica.com/2019/03/peer- support-groups-right-official-guidelines-wrong-dr-mark-horowitz-tapering-off-antidepressants/. 2019;March 20.
  2. Taylor D. Truth withdrawal. https://www.socialaudit.org.uk/4200DTAY.htm. Open Mind (National Association for Mental Health, London E14). 1999;September/October(16).
  3. Davies J, Read J. A systematic review into the incidence, severity and duration of antidepressant withdrawal effects: Are guidelines evidence-based? Addictive behaviors. 2019;97:111-21.
  4. Read J. How common and severe are six withdrawal effects from, and addiction to, antidepressants? The experiences of a large international sample of patients. Addictive behaviors. 2019:106157.Fisher AJ, Medaglia JD, Jeronimus BF. Lack of group-to-individual generalizability is a threat to human subjects research. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2018.
  5. Fisher AJ, Medaglia JD, Jeronimus BF. Lack of group-to-individual generalizability is a threat to human subjects research. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2018.
  6. Dutch Foundation for Health Insurances Complaints and Disputes (SKGZ), Zeist. Case number 201700970, ruling 08-011-2017 (Dutch), www.kpzv.nl/pdf/1f5e874e-221c-4c5d-adc0- f94f22ba337e.
  7. Dutch Foundation for Health Insurances Complaints and Disputes (SKGZ), Zeist. Case number 201601537, ruling 05-07-2017 (Dutch), www.kpzv.nl/pdf/d7b130e2-f722-4169-b26e- 57955cc58937.Dutch Foundation for Health Insurances Complaints and Disputes (SKGZ), Zeist. Case number 201602636, ruling 07-06-2017 (Dutch), www.kpzv.nl/pdf/82856924-7081-4f00-b835-7118baff7b0a.
  8. Dutch Foundation for Health Insurances Complaints and Disputes (SKGZ), Zeist. Case number 201601423, ruling 22-03-2017 (Dutch), www.kpzv.nl/pdf/7e34753d-a253-4c81-88fa- d42792e9b3f5; .
  9. Dutch Foundation for Health Insurances Complaints and Disputes (SKGZ), Zeist. Case number 201601491, ruling 12-10-2016 (Dutch), www.kpzv.nl/pdf/c9785e4a-7de8-406e-9c4b-5dfe27c4736d.
  10. Healy D, Mangin D. Clinical judgments, not algorithms, are key to patient safety-an essay by David Healy and Dee Mangin. BMJ (Clinical research ed). 2019;367:l5777.
  11. Technical Briefing, organized by Dr. P.C. Groot and Prof. J. van Os at the request of the Dutch National Healthcare Institute, 29 March 2017, Utrecht.Expert-meeting ‘Tapering antidepressants – how?’ Organized by the Dutch Institute for Responsible Medicine Use (IVM) at the request of the Dutch Minsiter of Health, Drs. B. Bruins, 21 november 2019, Utrecht.
  12. Expert-meeting ‘Tapering antidepressants – how?’  Organized by the Dutch Institute for Responsible Medicine Use (IVM) at the request of the Dutch Minister of Health, Drs. B. Bruins, 21 november 2019, Utrecht.
  13. Expert-meeting ‘Tapering antidepressants – how?’ Organized by the Dutch Institute for Responsible Medicine Use (IVM) at the request of the Dutch Minsiter of Health, Drs. B. Bruins, 21 november 2019, Utrecht.
  14. Scoping about tapering of (specific) antidepressants using tapering strips, organized by the Dutch National Healthcare Institute, 24 August 2017, Diemen.
  15. Court Gelderland, Case number NL18.23783, Ruling 19-12-2019, Arnhem;https://uitspraken.rechtspraak.nl/inziendocument?id=ECLI:NL:RBGEL:2019:5935.
  16. Court Midden-Nederland, Case number C/16/468767 / KG ZA 18-644; Ruling 9-01  2019, Utrecht.
  17. Court Gelderland, Case number C/05/345680 / KG ZA 18-505, Ruling 15-02-2019, Arnhem.
  18. Parliamentary Questions to the Dutch Minister of Health, 13-04-2017, Ref. 2017Z04977: ‘Antidepressants and tapering strips’ (Dutch).www.tweedekamer.nl/kamerstukken/kamervragen/detail?id=2017Z04977&did=2017D10390.
  19. Parliamentary Questions to the Dutch Minister of Health, 01-02-2018, Ref. 2018Z01656: ‘The use of compounding pharmacy preparations in tapering strips as a means to taper medication in a www.tweedekamer.nl/kamerstukken/kamervragen/detail?id=2018Z01656&did=2018D03403.
  20.  Parliamentary Questions to the Dutch Minister of Health, ref. 2018Z24807, 28-12-2018: ‘tapering strips and blunder with non-existent research’ (Dutch).www.tweedekamer.nl/kamerstukken/kamervragen/detail?id=2018Z24807&did=2018D61879.
  21. Parliamentary Questions to the Dutch Minister of Health, 24-09-2019, Ref. 2019Z17796: ‘Active opposition againts reimbursement of tapering strips by the Dutch Healthcare Institute, the Dutch Association of Psychiatrists (NVvP) and health insurers. (Dutch).www.tweedekamer.nl/kamerstukken/kamervragen/detail?id=2019Z17796&did=2019D37112.
  22. 43. Parliamentary Hearing/Round Table discussion, 20-06-2019: ‘Tapering Medication’, The Hague (Dutch). www.tweedekamer.nl/debat_en_vergadering/commissievergaderingen/details?id=2019A01954, Video: https://debatgemist.tweedekamer.nl/debatten/afbouwmedicatie.
  23. Report of the General Consultation with the Minister of Health on 26-06-2019, ref. 29689-1018, page 29. The Hague.
  24. Whitaker R, Cosgrove L. Psychiatry Under the Influence. Institutional Corruption, Social Injury, and Prescriptions for Reform. New York: Palgrave Macmillan Ltd; 2015.
  25. Simpkin AL, Schwartzstein RM. Tolerating Uncertainty – The Next Medical Revolution? The New England journal of medicine. 2016;375(18):1713-5.
  26. Rosenbaum JF, Fava M, Hoog SL, Ascroft RC, Krebs WB. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation Syndrome: A Randomized Clinical Trial. Biological Psychiatry. 1998;44:77-87.
  27. Tint A, Haddad PM, Anderson IM. The effect of rate of antidepressant tapering on the incidence of discontinuation symptoms: a randomised study. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2008;22(3):330-2.
  28. Scholten WD, Batelaan NM, van Oppen P, Smit JH, Hoogendoorn AW, van Megen HJGM, et al. The Efficacy of a Group CBT Relapse Prevention Program for Remitted Anxiety Disorder Patients Who Discontinue Antidepressant Medication: A Randomized Controlled Trial. Psychotherapy and Psychosomatics. 2018;87(4):240-2.
  29. Eveleigh R, Muskens E, Lucassen P, Verhaak P, Spijker J, van Weel C, et al. Withdrawal of  unnecessary antidepressant medication: a randomised controlled trial in primary care. BJGP Open. 2017;10.3399/bjgpopen17X101265.
  30. Fava GA, Belaise C. Discontinuing Antidepressant Drugs: Lesson from a Failed Trial and Extensive Clinical Experience. Psychother Psychosom. 2018:1-11.
  31. Chouinard G, Chouinard VA. New Classification of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Withdrawal. Psychotherapy and Psychosomatics. 2015;84(2):63-71.
  32. Fava GA, Gatti A, Belaise C, Guidi J, Offidani E. Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation: A Systematic Review. Psychother Psychosom. 2015;84(2):72- 81.
  33. Fava GA, Benasi G, Lucente M, Offidani E, Cosci F, Guidi J. Withdrawal Symptoms after Serotonin- Noradrenaline Reuptake Inhibitor Discontinuation: Systematic Review. Psychotherapy and Psychosomatics. 2018;87(4):195-203.
  34. Gallagher JC, Strzinek RA, Cheng RF, Ausmanas MK, Astl D, Seljan P. The effect of dose titration and dose tapering on the tolerability of desvenlafaxine in women with vasomotor symptoms associated with menopause. Journal of women’s health (2002). 2012;21(2):188-98.
  35. Khan A, Musgnung J, Ramey T, Messig M, Buckley G, Ninan PT. Abrupt discontinuation compared with a 1-week taper regimen in depressed outpatients treated for 24 weeks with desvenlafaxine 50 mg/d. J Clin Psychopharmacol. 2014;34(3):365-8.
  36. Lejoyeux M, Adès J. Antidepressant discontinuation: a review of the literature. Journal of Clinical Psychiatry. 1997;58, suppl 7:11-6.
  37. Shelton RC. The nature of the discontinuation syndrome associated with antidepressant drugs. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67, suppl 4:41093.
  38. Schatzberg AF, Blier P, Delgado PL, Fava M, Haddad P, Shelton RC. Antidepressant discontinuation syndrome: consensus panel recommendations for clinical managment and additional research. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67:suppl4.
  39. Haddad P, Lejoyeux M, Young A. Antidepressant discontinuation reactions are preventable and simple to treat. British Medical Journal. 1998;316:1105-6.
  40. Wilson E, Lader M. A review of the management of antidepressant discontinuation symptoms. Therapeutic advances in psychopharmacology. 2015;5(6):357-68.
  41. Zajecka J, Tracy KA, Mitchell S. Discontinuation symptoms after treatment with serotonin reuptake inhibitors: a literature review. The Journal of clinical psychiatry. 1997;58(7):291-7.
  42. Ioannidis JPA. Therapy and prevention for mental health: What if mental diseases are mostly not brain disorders? Behavioral and Brain Sciences. 2019;42:e13.
  43. Guy A, Davies J, Rizq R. Guidance for psychological therapists: Enabling conversations with clients taking or withdrawing from prescribed psychiatric drugs. APPG for Prescribed Drug Dependence Download: wwwprescribeddruginfo/download/279/. 2019.
  44. Groot PC, van Os J. Tackling rising numbers of opioid prescriptions users. The Lancet Public Health. 2020;5(1):e16. www.taperingstrip.org, a not-for-profit website of the User Research Center of Maastricht/Utrecht Medical Center.
  45. www.taperingstrip.org, a not-for-profit website of the User Research Center of Maastricht/Utrecht Medical Center.
  46. Ruhe HG, Horikx A, Groeneweg BF, van Avendonk MJP, Woutersen-Koch H. Multidisciplinary document “Discontinuation of SSRIs & SNRIs”. Supplement to: Ruhe HG, Horikx A, van Avendonk MJP, Woutersen-Koch H. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry 2019; 6: 561–62. The lancet Psychiatry. 2019;6(7):561-2.
  47. Fava GA, Offidani E. The mechanisms of tolerance in antidepressant action. Progress in neuro- psychopharmacology & biological psychiatry. 2011;35(7):1593-602.
  48. Pfizer. Patient Information Leaflet Efexor. Last revised in 08/2019.www.medicines.org.uk/emc/files/pil.1219.pdf (accessed 16 dec 2019). 2019.
  49. Anderson GD. Gender differences in pharmacological response. International review of neurobiology. 2008;83:1-10.

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