Uma nova meta-análise de dados de indivíduos com alto risco de esquizofrenia não encontra evidências para a hipótese da dopamina.

Uma nova meta-análise de dados de indivíduos com alto risco de esquizofrenia não encontra evidências para a hipótese da dopamina.

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Um artigo recente publicado na revista World Psychiatry analisa as evidências existentes sobre o funcionamento dopaminérgico e glutaminérgico em indivíduos considerados de “alto risco” para o desenvolvimento da “esquizofrenia”. Os autores não encontraram diferenças significativas entre populações de alto risco e grupos de controle ao analisar estudos de neuroimagem de 1960 a 2020, colocando em questão a hipótese da dopamina da causa da “esquizofrenia”.

“A interrupção da neurotransmissão dopaminérgica e glutamátrica foi proposta para ser central na fisiopatologia da esquizofrenia. As descobertas indicam que a dopamina e a disfunção do glutamato ocorrem na esquizofrenia, mas levantam a questão de se ela é anterior ao aparecimento do transtorno. É possível investigar mudanças neuroquímicas antes do início da esquizofrenia, estudando pessoas em maior risco de desenvolver o distúrbio”, Robert McCutcheon e os co-autores Kate Merritt e Oliver D. Howes escrevem.

Embora há muito tempo haja críticas à hipótese da “esquizofrenia” provocada pela dopamina como causa da condição, incluindo uma meta-análise anterior que não encontrou suporte para a hipótese após analisar os processos neuroquímicos relevantes, a hipótese continua a manter um status proeminente na psiquiatria.

Muitos sugerem que é mais exato localizar a causa da “esquizofrenia” em traumas e eventos adversos da vida como um contraponto.

O estudo atual realiza uma meta-análise estatística abrangente de estudos de 1 de janeiro de 1960 a 26 de novembro de 2020. A meta-análise visa examinar se “existe uma maior variabilidade de medidas de dopamina e glutamato em indivíduos de alto risco em comparação com os controles”. Além disso, os autores afirmam que comparar indivíduos de alto risco contra uma amostra de controle ajudará a determinar se os fatores dopaminérgicos e glutaminérgicos precedem o início da “esquizofrenia”, o que poderia dar ou reduzir a legitimidade à hipótese da dopamina causal.

A questão não é se a “esquizofrenia” envolve mudanças no funcionamento dopaminérgico e glutaminérgico, o que já foi demonstrado em pesquisas anteriores, mas se esses processos neuroquímicos causam “esquizofrenia”.

“No presente trabalho, realizamos estudos de meta-análise de neuroimagem dos sistemas de dopamina e glutamato em indivíduos com alto risco clínico ou genético de psicose para fornecer a melhor estimativa da magnitude e variabilidade das diferenças de grupo entre amostras e ambientes”.

Como diz a passagem citada, tanto as populações de “risco clínico” quanto as de “risco genético” foram analisadas na meta-análise. Os indivíduos com alto risco clínico são definidos como:

  • transtorno esquizotípico mais deficiência funcional recente
  • e/ou breves sintomas psicóticos intermitentes
  • e/ou sintomas psicóticos atenuados

Enquanto que aqueles de “alto risco genético” são definidos como:

  • parentes não psicóticos de indivíduos com esquizofrenia
  • indivíduos com variantes de número de cópias, como a eliminação do número de cópias de 1,5-5 megabases a 22q11.2 – um marcador genético associado a um “~45% de risco vitalício de desenvolver psicose e ~35% de risco vitalício de desenvolver esquizofrenia”.
    Metanálises separadas foram realizadas para indivíduos com CHR (alto risco clínico) e GHR (alto risco genético). A idade média do participante do estudo era de 26,5 anos, e 52,6% eram homens.

Estudos que incluíram indivíduos com dependência de substâncias comorbidas foram excluídos porque o uso de substâncias pode afetar o sistema de dopamina.

5.454 artigos foram identificados na literatura de pesquisa disponível para potencial inclusão. Apenas quarenta e oito destes preencheram os critérios de inclusão, que incluíam os fatores de risco acima mencionados, bem como vários alvos de neuroimagem, como a função pré-sináptica da dopamina striatal, a disponibilidade de receptores D2/D3 striatais e as concentrações de glutamato ou Glx (glutamina-glutamato). Para serem incluídos, os estudos necessários para analisar estes processos tanto para indivíduos de alto risco como para indivíduos de controle.

Oito estudos de indivíduos CHR preencheram os critérios de inclusão, incluindo 188 indivíduos CHR e 151 controles. De acordo com os autores, “os dois grupos não diferiram significativamente em termos de função pré-sináptica estriatal dopaminérgica”. Além disso, também não foi encontrada uma variabilidade estatística significativa entre eles.

Seis estudos incluíram indivíduos com alto risco genético. Quatro destes examinaram parentes de indivíduos com “esquizofrenia”, enquanto dois relataram indivíduos com a síndrome de deleção 22q11. Estes incluíam 81 indivíduos com GHR e 105 controles. Novamente, os autores não encontraram diferença significativa na função pré-sináptica estriatal dopaminérgica entre os grupos e nenhuma variabilidade estatística significativa entre eles.

Uma história semelhante surgiu para cada um dos alvos específicos de neuroimagem, desde a disponibilidade de receptores D2/D3 striatais até o funcionamento do glutamato. Os autores descobriram que as concentrações de Glx (glutamina-glutamato) eram significativamente maiores em indivíduos de alto risco genético do que nos controles, com um tamanho de efeito pequeno a moderado (g=0,36). Entretanto, eles não encontraram tais diferenças em indivíduos com alto risco clínico.

Curiosamente, estudos anteriores incluídos na meta-análise tinham maior probabilidade de encontrar diferenças significativas na função pré-sináptica estriatal dopaminérgica e na disponibilidade de receptores D2/D3 em indivíduos de alto risco clínico. Isto não foi confirmado pela meta-análise geral, no entanto. Além disso, o funcionamento do glutamato não tinha esta variabilidade de acordo com a data de publicação.

Os autores concluem:

“Estudos iniciais da função dopaminérgica pré-sináptica estriatal em indivíduos com CHR forneceram evidências de hiperatividade dopaminérgica estriatal. A falta de uma diferença significativa entre sujeitos de CHR e controles na meta-análise atual é, portanto, potencialmente surpreendente.
As concentrações aumentadas de Glx talâmico são encontradas em indivíduos com risco genético aumentado de psicose. Não há diferenças significativas entre indivíduos de alto risco e controles na função dopaminérgica pré-sináptica estriatal, disponibilidade de receptores D2/D3 estriais, glutamato de córtex pré-frontal ou Glx, glutamato hipocampal ou Glx, ou Glx de gânglios basais. Também não há evidência de maior variabilidade de medidas de dopamina ou glutamato em indivíduos de alto risco em comparação com os controles.
Entretanto, existe uma heterogeneidade significativa entre os estudos, o que não permite descartar um aumento na síntese e na capacidade de liberação de dopamina striatal em indivíduos com maior risco clínico”.

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McCutcheon, R. A., Merritt, K., & Howes, O. D. (2021). Dopamine and glutamate in individuals at high risk for psychosis: A meta-analysis of in vivo imaging findings and their variability compared to controls. World Psychiatry, 20(3), 405-416. (Link)