Comparando Dois Estudos

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robert-whitakerMuitas vezes parece que a psiquiatria hoje, como uma instituição, é como um mineiro em meados do século XIX, peneirando desesperadamente por ouro. A revolução da ´psiquiatria biológica´ claramente fracassou, e com evidências crescentes de que as drogas psiquiátricas fazem mais mal do que bem a longo prazo, o campo muitas vezes parece focado em vasculhar os montes de dados de pesquisa que coletou, ansiosos para finalmente sentar-se e exclamar: aqui está uma mancha brilhante de ouro! Nossas drogas funcionam!

Vimos isso recentemente isso ocorrer com o estudo Cipriani publicado em Lancet, que foi manchete nos jornais britânicos proclamando as maravilhas dos antidepressivos. Embora até mesmo uma rápida olhada no estudo tenha revelado que ele não forneceu nada de novo, e que a ‘base de evidências’ para avaliar os riscos e benefícios dos antidepressivos não mudou, as manchetes bombásticas’ alardeadas aos ‘gritos’ foram as ouvidas ao redor do mundo.

Lancet Psychiatry está de volta este mês com um outro grito, que agora está circulando pelos círculos psiquiátricos. O estudo relata como a interrupção da medicação antipsicótica após a recuperação de um episódio inicial de psicose aumenta o risco de “desfecho clínico desfavorável a longo prazo”. Essa é uma conclusão que certamente fornecerá conforto aos que prescrevem hoje, pois será visto como evidência de que não há necessidade de mudar suas práticas atuais, as enfatizam a manutenção contínua da droga.

No entanto, há um estudo publicado recentemente no Jornal da Associação Médica Norueguesa, que fala de um resultado oposto. Os pesquisadores noruegueses relatam que um tratamento que eles chamam de “terapia de exposição basal” ajudou os pacientes crônicos a reduzir os medicamentos (reduzir para uma dose mais baixa ou acabar com as drogas psiquiátricas) e que os melhores resultados a longo prazo são vistos naqueles que receberam completamente fora das drogas. Infelizmente, tenho certeza que este não estará circulando em círculos psiquiátricos em breve.

No entanto, há um estudo publicado recentemente no Journal of the Norwegian Medical Association, que fala de um resultado oposto. Os pesquisadores noruegueses relatam que um tratamento que eles chamam de “terapia de exposição basal” ajudou os pacientes crônicos a reduzir os medicamentos (reduzir para uma dose mais baixa ou deixar de tomar as drogas psiquiátricas) e que os melhores resultados a longo prazo são vistos naqueles que ficaram completamente fora das drogas. Infelizmente, tenho certeza que isso não estará em breve circulando em círculos psiquiátricos.

Na superfície, pode parecer que esses dois estudos tomaram como foco a mesma questão: como um esforço para interromper os antipsicóticos e outras drogas psiquiátricas afeta os resultados em longo prazo? Mas, na verdade, os estudos tiveram dois propósitos muito diferentes.

O primeiro estudo foi desenhado para testar se a terapia medicamentosa de manutenção era boa para os pacientes, com essa prova, em grande parte, dependente de pacientes retirados de seus medicamentos que se saíam mal. O segundo estudo foi desenhado para avaliar se a descontinuação pode ser feita com sucesso e fornecer um benefício a longo prazo.

É um conto de dois estudos, e uma rápida revisão de ambos ajuda a estruturar uma questão ética importante para a psiquiatria: qual dos dois estudos deve guiar seu pensamento? Aquele que é dependente de pacientes com drogas retiradas que estão indo mal, ou o que foi projetada para ajudar pacientes com drogas retiradas a ter sucesso?

O Estudo da Lancet Psychiatry

É preciso um pouco de trabalho de detetive para entender completamente o estudo da Lancet Psychiatry, já que você precisa desenterrar um artigo publicado anteriormente para entender o assunto. Só então você pode entender como o estudo inicial de descontinuação foi conduzido, e como essa exposição à “descontinuação” pode ter se traduzido em um risco de pior resultado em 10 anos, que é a conclusão tirada no artigo da Lancet Psychiatry.

O estudo anterior de descontinuação foi conduzido em um grupo muito seleto de pacientes. Os pesquisadores identificaram 178 pacientes – de um conjunto de 1.606 pacientes no primeiro episódio – que haviam sido particularmente bons respondedores aos antipsicóticos por até dois anos após o episódio inicial de psicose. Para ser elegível para este estudo, os pacientes tinham que estar livres dos sintomas, não terem sofrido recaídas desde o episódio inicial e a tomar medicação continuamente por pelo menos um ano. Apenas 11% dos 1606 pacientes preencheram esses critérios.

Os 178 bons respondedores foram randomizados para tratamento com quetiapina (seroquel) ou placebo. A Astra Zeneca, fabricante da quetiapina, financiou parcialmente o estudo. Um protocolo de cross-taper (cruzamento de redução) foi usado para fazer a transição dos pacientes do antipsicótico em que estiveram até então para o tratamento randomizado (quetiapina ou placebo), com essa redução de quatro a seis semanas. Como tal, parece que os pacientes no grupo placebo foram gradualmente retirados do seu antipsicótico durante este período.

A recaída foi definida como o reaparecimento de sintomas psicóticos, mesmo que tais sintomas não fossem graves o suficiente para requerer hospitalização. Esse ‘limite mais baixo para definir a recaída’ levaria, então, à retomada rápida do uso de antipsicóticos no grupo placebo. Isso também levou à classificação de pacientes no grupo placebo que experimentaram qualquer retorno perceptível de sintomas psicóticos enquanto insucessos do tratamento.

É fácil ver o resultado que poderia ser esperado deste desenho da pesquisa. Ao inscrever apenas os ‘melhores respondedores’ à medicação, todos os quais tinham estado livres de sintomas enquanto estavam em uso de medicação antipsicótica por pelo menos um ano, os pesquisadores poderiam esperar que houvesse uma baixa taxa de recaída naqueles randomizados para a quetiapina. Enquanto isso, o grupo de descontinuação de drogas poderia ter um desempenho ruim. É bem conhecido que há um alto risco de recaída para os pacientes após a retirada de um antipsicótico, e isso é particularmente verdadeiro quando a retirada é feita através de um protocolo único para todos os casos, em oposição a um processo de redução gradativa centrado no paciente.  Esse é um projeto de estudo que estabelece o insucesso dos pacientes “descontinuados” e, ao estabelecer um limiar baixo para definir a recaída, os pesquisadores poderiam esperar dar à taxa de insucesso um impulso estatístico adicional.

Os resultados anunciados se encaixam na expectativa. Quase metade do grupo placebo recaiu durante os primeiros quatro meses após a randomização e, ao final de um ano, 63% dos pacientes do grupo placebo recaíram contra 30% dos pacientes com quetiapina. A única surpresa foi que, no geral, o grupo de quetiapina também não se saiu muito bem. Além dos 30% recidivados, outros 31% interromperam devido a eventos adversos (que foi maior do que a taxa de descontinuação no grupo placebo), de tal forma que apenas uma minoria no grupo da quetiapina – 39% – permaneceu bem durante o ano.

Dado que isso foi conduzido em uma coorte de respondedores muito bons aos antipsicóticos, pode-se dizer que este estudo prejudicou os dois grupos: a maioria dos pacientes em ambas as coortes recaiu ou desistiu devido a efeitos adversos. Ainda assim, a taxa de recaída foi maior no grupo placebo, e a psiquiatria passou a ter mais um estudo apoiando suas atuais práticas de prescrição. “Esses achados são decisivos no apoio ao tratamento de manutenção, mesmo após um ano de manutenção e em pacientes sem sintomas positivos de psicose”, escreveram os pesquisadores.

Sete anos depois, os investigadores de Hong Kong acompanharam esses 178 pacientes, o que levou ao seu artigo na edição de março da Lancet Psychiatry. Eles relataram que 21% dos pacientes randomizados para terapia de manutenção no estudo anterior tiveram um resultado ruim em 10 anos (que foi definido como a presença de sintomas psicóticos), em comparação com 39% daqueles que foram randomizados para placebo. E com esses dados em mãos, eles concluíram que “a continuação da medicação durante pelo menos os primeiros três anos após o início do tratamento diminui o risco de recaída e o desfecho clínico de longo prazo”.

Esse é o grito que circula agora nos círculos da psiquiatria. A terapia de manutenção antipsicótica funciona! Mas o diabo, claro, está nos detalhes.

O primeiro detalhe é o seguinte: houve pouca diferença no uso de medicamentos nos dois grupos durante os sete anos seguintes ao teste de randomização. Se alguma coisa há, é que o uso de drogas foi maior na coorte de ‘descontinuação’.

Quase dois terços do grupo de descontinuação do estudo anterior tiveram recaídas e foram recolocados em um antipsicótico, o que significa que a maioria dos pacientes de ambos os grupos havia saído do estudo anterior sobre antipsicóticos. Os próximos sete anos representaram a fase ‘naturalista’ do estudo e, no final desse período, 83% da coorte de interrupção da medicação estava em antipsicóticos, contra 76% da coorte mantida pela droga.

Em outras palavras, este não é um estudo de 10 anos relacionado ao uso prolongado de medicamentos antipsicóticos. É um estudo sobre se a atribuição de ‘aleatorização’ no estudo anterior produziu uma diferença nos resultados clínicos sete anos depois.

O segundo detalhe é o seguinte: os pesquisadores, por alguma razão desconhecida, mudaram seu método para medir os resultados. O protocolo original para o estudo de 10 anos pedia que os pesquisadores avaliassem as taxas de ‘recuperação’ para as duas coortes, o que teria incluído a avaliação de seus resultados funcionais. Mas os pesquisadores abandonaram essa medida e, em vez disso, mudaram o resultado primário para a mesma medida de ‘sintomas positivos’ usada no estudo inicial de recaída. Pacientes com a marca de dez anos experimentando até mesmo um nível mais baixo de sintomas psicóticos seriam agora categorizados como tendo um ‘resultado ruim’, mesmo que eles estivessem funcionando bem.

O terceiro detalhe envolve os investigadores optando por incluir resultados para pacientes que não participaram do acompanhamento. Os pesquisadores puderam entrevistar 142 dos 178 originais do estudo. Outros oito haviam morrido, e os 28 finais recusaram-se a ser entrevistados ou não puderam ser localizados. No entanto, os pesquisadores, em vez de relatar os resultados apenas para os 142 pacientes que puderam entrevistar, acrescentaram os resultados ‘previstos’ para os 28 pacientes que não puderam ser encontrados ou se recusaram a ser entrevistados, com base em como eles se saíram no estudo inicial de recaída e, em seguida, classificaram todos os 178 pacientes como tendo um desfecho ruim ou bom. Não está claro como a adição dos 28 resultados ‘previstos’ afetou a comparação entre as duas coortes, mas certamente contribuiu para um elemento estranho ao relatar resultados clínicos de longo prazo.

Assim sendo que conclusão pode ser obtida desse acompanhamento de longo prazo dos pacientes que haviam sido os sujeitos de um estudo de descontinuação anteriormente feito?

Aqui está minha opinião: Colocar pacientes psicóticos de primeiro episódio que tiveram uma boa resposta à medicação, com duração de pelo menos um ano, em um estudo que os alterna, de acordo com uma linha de tempo a outro antipsicótico ou ao ‘placebo’. Uma má ideia. O estudo expõe ambos os grupos a um aumento do risco de recaída (tanto a troca quanto a retirada da droga podem ser problemáticas), e esse risco é particularmente pronunciado para o grupo retirado do antipsicóticos. Além disso, é possível que essa recaída tenha levado a um aumento do risco de um ‘resultado ruim’ sete anos depois, porque significa que os pacientes do primeiro episódio já passaram por uma ‘recorrência’ dos sintomas (e talvez isso os exponha ao uso medicamentos subsequentes).

Como tal, este estudo fala de possíveis danos causados em longo prazo aos pacientes por sua participação em um estudo destinado a produzir um resultado favorável para as drogas, e nada sobre a possibilidade de que os pacientes do primeiro episódio possam ter conseguido a redução gradativa com êxito a partir de um antipsicótico. O estudo não pode fornecer informações sobre essa última questão, porque não houve nenhum esforço para apoiar as pessoas nesse processo ou para gerenciar os sintomas de abstinência que poderiam ser esperados.

Mais um ponto: se os pesquisadores quisessem fornecer uma visão sobre os efeitos do uso de antipsicóticos em longo prazo, eles poderiam comparar os resultados para os 28 pacientes sem medicação no final de 10 anos com os 114 que relataram estar sob medicação. Estou disposto a apostar que os resultados para os pacientes não medicados foram melhores. Esse é o resultado visto em todos os outros estudos naturalistas de longo prazo que compararam os resultados dessa maneira. Mas isso levaria a uma mensagem diferente, e não a uma que levaria ao estudo estar circulando nos círculos psiquiátricos.

O estudo norueguês

O estudo publicado na revista norueguesa foi um relatório sobre os resultados para pacientes tratados com terapia de exposição basal, que um provedor de saúde norueguês – Vestre Viken Hospital Trust – vem desenvolvendo e refinando nos últimos 20 anos como um tratamento para pacientes crônicos hospitalizados. Os pacientes internados no programa geralmente têm escores de funcionamento baixos, numerosas internações hospitalares e uso prolongado de drogas psiquiátricas (incluindo a polifarmácia). A maioria é descrita como ‘resistente ao tratamento’ quando entram no programa.

Em seu artigo, Hammer e colegas explicam a teoria por trás de seu novo tratamento. O pensamento é que os transtornos mentais graves ‘são sustentados pelo comportamento de evitar’. Os pacientes crônicos evitam situações ou ambientes que representam um risco de ‘catástrofe existencial’, temendo que isso possa levar à sua desintegração, ou ‘serem engolidos pelo vazio total ou presos em dor eterna’.

Assim, os transtornos mentais graves são tratados como ‘condições fóbicas, independentemente de diagnósticos formais’, e o objetivo da terapia de exposição basal é expor às mesmas condições que agitam sua ansiedade (tanto quanto outras condições fóbicas são tratadas por terapia de exposição). Embora essa exposição possa inicialmente desencadear aumento da ansiedade, exposições repetidas revelarão aos pacientes que eles podem sobreviver a tais experiências sem se desintegrarem e que a ameaça existencial ao seu ser ‘não é rea’. Esse se torna o caminho para a recuperação.

Drogas psiquiátricas, escrevem Hammer e colegas, podem impedir esse processo de recuperação. As drogas são projetadas para suprimir experiências internas indesejáveis, sendo que é precisamente essa experiência interna que é necessária para ajudar os pacientes a superar seus medos de catástrofes existenciais. Como tal, um aspecto importante da terapia de exposição basal é promover a redução da dose de droga aos pacientes.

O esforço de retirada da droga começa com um diálogo focado nos ‘valores do próprio paciente’, pois isso promove a ‘apropriação do processo’. Geralmente, isso leva ao início de um esforço para reduzir gradualmente os medicamentos psiquiátricos do paciente, com um plano gradual preparado em conjunto pelo médico e paciente. Como muitos pacientes fazem uso de múltiplas drogas, a medicação é gradualmente retirada de uma droga de cada vez, o que é um dos motivos pelos quais o tratamento de internação pode durar bastante tempo (seis meses ou mais). O progresso do paciente através deste esquema de abstinência de drogas é monitorado de perto, com uma equipe interdisciplinar – psiquiatras, psicólogos e enfermeiras psiquiátricas – que se reúne semanalmente para revisar como está ocorrendo.

Em seu artigo, Hammer e seus colegas relatam os resultados a longo prazo dos primeiros 36 pacientes tratados com terapia de exposição basal e que, em seguida, receberam alta do hospital. Eles puderam entrevistar ou encontrar registros eletrônicos atualizados para 33 dos 36, com esses pacientes tendo recebido alta, em média, cinco anos antes.

No momento da sua inscrição no programa de exposição basal, 14 dos 33 tinham um diagnóstico primário no espectro da esquizofrenia; 6 tinham um transtorno afetivo; 6 tinham um distúrbio neurótico; 5 tinham um transtorno de personalidade emocionalmente instável; e 2 tinham outros diagnósticos. Dezoito dos 33 tiveram múltiplos diagnósticos. Todas, exceto um, eram mulheres e tinham escores de funcionamento global bastante ruins.

Os 33 receberam alta do hospital pelo menos dois anos antes e, no seguimento, 16 dos 33 estavam sem drogas psiquiátricas. Os 16 que estavam livres de drogas tiveram desfechos marcadamente melhores do que os 17 que ainda estavam tomando medicamentos psiquiátricos: eles tinham escores de ‘avaliação global de funcionamento’ muito maiores, taxas de reinternação muito mais baixas desde a alta do programa de exposição basal e muito mais taxas de emprego e ‘tempo integral’  56% a 6%). Sete dos 16 do grupo livre de drogas tinham se ‘recuperado totalmente’, enquanto nenhum dos 17 que ainda usavam drogas psiquiátricas conseguiu esse melhor resultado.

Os pesquisadores também descobriram que os pacientes que tiveram mais exposição à ‘ansiedade por catástrofe existencial’ durante o tratamento tiveram melhor funcionamento social a longo prazo.

Os pesquisadores concluíram que: “A terapia de exposição basal pode ser uma abordagem adequada para pacientes que sofrem de distúrbios graves e compostos e desejam se tornar livres de drogas após um longo período de uso de drogas psicotrópicas. A hipótese de que a retirada de drogas psicotrópicas combinadas com a exposição possa ajudar esses pacientes a se recuperar deve ser investigada em estudos prospectivos controlados ”.

Um apelo aos leitores do Mad

Os dois estudos podem ser incluídos na categoria ‘pesquisa de retirada’, eles são muito diferentes entre si. Como escrevi mais acima, o primeiro foi criado para provar que a quetiapina previne a recaída, e expôs o grupo de interrupção da droga a um protocolo de com características iguais para todos e que havia sido demonstrado em pesquisas anteriores, que criava com certeza uma alta taxa de recaída.  O segundo registrou os resultados de uma terapia destinada a ajudar os pacientes a melhorar, com o sucesso do tratamento de redução gradativa da medicação psiquiátrica.

Agora qual deles merece ser promovido ao aprofundamento do pensamento sobre os possíveis méritos dos esforços pela retirada das drogas psiquiátricas? O primeiro ou o segundo?

Infelizmente, eu sei ser o primeiro estudo que o que terá o maior impacto. Lancet Psychiatry é o periódico mais conhecido, e a conclusão tirada pelos seus pesquisadores é aquela que a maioria dos que prescrevem drogas psiquiátricas querem ouvir.  Confirmará a crença deles que as suas atuais práticas de prescrição levam aos melhores resultados, mesmo ao longo prazo. O segundo estudo provavelmente se tornará menos conhecido fora da Noruega e nunca entrará na ‘consciência coletiva’ da psiquiatria.

Então, aqui está o meu pedido aos leitores da nossa comunidade do Mad. Se você acredita que esse segundo estudo merece ser conhecido, e que os resultados devem se tornar um tópico de discussão nos círculos internacionais de psiquiatria, por favor tente torna-lo público através das mídias sociais, fóruns na internet e assim por diante. Um programa que permite que 50 % dos pacientes se livrem das drogas psiquiátricas, que leva a uma melhora acentuada a longo-prazo, necessita se tornar parte da ‘base de evidências’ que – pelo menos na teoria – é suposta a guiar a assistência psiquiátrica.

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