Em um artigo recente, a pesquisadora Lisa Cosgrove e seus colegas questionam a qualidade das provas por trás de uma recente revisão sistemática dos antipsicóticos injetáveis de longa duração (LAIs). Os LAIs são drogas injetadas no próprio corpo e podem manter os efeitos por quatro semanas.
A revisão inicial, elaborada por Taishiro Kishimoto e colegas, afirmou que os antipsicóticos LAI eram mais eficazes do que os antipsicóticos orais na redução de hospitalização e recaída. No entanto, com um exame mais detalhado, Cosgrove e colegas descobriram que as evidências eram de baixa qualidade, corrompidas por vieses e vulneráveis à corrupção da indústria. Eles então fornecem recomendações sobre como reduzir o viés e melhorar a qualidade da evidência, quando revisões sistemáticas são conduzidas por autores que têm vínculos com a indústria.
Eles escrevem:
“A fim de melhorar a qualidade e a confiabilidade das revisões sistemáticas, os autores precisam considerar mais cuidadosamente o rigor metodológico mínimo que acreditam ser necessário para responder com precisão a uma pergunta específica. Argumentamos que esta revisão sistemática incluiu desenhos fracos de estudos e não considerou adequadamente os efeitos dos riscos de enviesamento sobre os resultados dos estudos incluídos”.
Tem havido um debate contínuo sobre se os LAIs são mais eficazes do que os antipsicóticos orais. O Mad cobriu anteriormente este debate entre Cosgrove e Kishimoto e seus colegas, onde algumas destas questões foram levantadas e abordadas.
Existem sérias preocupações com os direitos dos pacientes e a segurança com as LAIs, de modo que as investigações que constatam que os LAIs não são mais eficazes do que os antipsicóticos orais são especialmente pertinentes para avaliar os danos e os efeitos adversos. Além disso, os estudos com medicamentos antipsicóticos tendem a ter um significativo viés de notificação, com muitos resultados adversos obscuros.
A psiquiatria tem sido atormentada há muito tempo pela influência da indústria farmacêutica. Mais recentemente, críticas semelhantes têm sido feitas a outras especialidades médicas. Existem óbvios conflitos de interesse financeiro que podem minar a integridade da pesquisa e vieses implícitos mais sutis que podem levar os pesquisadores a distorcer seus resumos ou a interpretar mal os dados. Além disso, os pesquisadores têm observado práticas enganosas comuns em ensaios clínicos que podem manipular os resultados.
O Programa de Saúde Mental da Organização Mundial da Saúde levou a cabo a revisão sistemática sob investigação. Este programa não escapou à crítica dos pesquisadores que questionam suas alegações de universalidade sobre doenças mentais e a tecnologia que utiliza para diagnosticar e intervir.
Cosgrove e colegas observam que esta revisão tem conseqüências clínicas significativas para o cuidado e direitos do paciente e já recebeu atenção, já que tanto clínicos quanto pesquisadores tendem a confiar nas revisões sistemáticas. Portanto, é essencial que a evidência sobre a qual estas revisões são construídas seja de qualidade superior.
As revisões sistemáticas são supostas de forma abrangente e robusta através de estudos relevantes. Entretanto, se os estudos em exame forem tendenciosos ou de baixa qualidade, a revisão pode refletir um viés semelhante e suas conclusões podem ser igualmente viciadas.
Os autores recomendam que é crucial que os RCTs de baixa qualidade (Randomized Controlled Trials) e os estudos que estão em risco de viés (RoB) sejam submetidos a análises de sensibilidade, especialmente porque foi repetidamente descoberto que os estudos patrocinados pela indústria tendem a favorecer o tratamento da indústria. Uma recente revisão da Cochrane implicou diretamente em revisões sistemáticas, descobrindo que as revisões feitas por aqueles com conflitos de interesse financeiros tendem a ser de qualidade inferior e favorecem a indústria.
Cosgrove e colegas criticam numerosas decisões tomadas pelos autores da revisão sistemática que levaram a conclusões favoráveis sobre as LAIs.
Primeiro, os estudos de qualidade mais duvidosa, os estudos pré-pós, produziram os resultados mais favoráveis para as LAIs. Os Ensaios Controlados Randomizados mais rigorosos produziram os resultados menos favoráveis. Os pesquisadores da revisão deveriam ter destacado explicitamente isto para que os clínicos pudessem exercer decisões informadas.
Mais importante ainda, os pacientes precisam de informações precisas e relevantes para tomar decisões informadas sobre seu tratamento. Isto inclui saber sobre seus possíveis efeitos adversos. Kishimoto e colegas não se concentraram o suficiente nos danos que os LAIs podem produzir ou no fato de que o número necessário para o tratamento para que um paciente possa se beneficiar é de 539. Cosgrove e colegas escrevem:
“Os autores desta revisão sistemática sobre os LAIs vs. formulações orais forneceram esta informação no apêndice on-line do artigo, o que indica um perfil melhor de efeitos adversos para formulações orais do que os LAIs. Entretanto, os autores deturpam esses dados no corpo do artigo, afirmando: “Os LAIs não mostraram diferença significativa dos antipsicóticos orais em relação à maioria dos eventos adversos” (Kishimoto et al. 2021, 388). É improvável que a maioria dos leitores desta revisão sistemática examine os dados contidos no apêndice, e assim os leitores poderão ter uma impressão mais positiva dos riscos associados aos LAIs, uma impressão que é inconsistente com os dados”.
Kishimoto e colegas falharam em considerar até que ponto muitos estudos não foram devidamente randomizados, sua alocação ocultada e seus resultados cegos. Apenas 19% dos RCTs incluídos foram devidamente aleatorizados. Uma análise de sensibilidade que exclui as investigações com alto risco de viés teria sido útil, mas não foi realizada. Como o Mad havia relatado anteriormente:
“Enquanto no apêndice foi relatado que nos RCTs, os efeitos adversos relacionados aos LAIs tinham um perfil pior do que os antipsicóticos orais, este fato não constava na conclusão e interpretação dos autores”.
Finalmente, a revisão mediu os resultados centrados na doença (diminuição da hospitalização ou recaída) e não centrados no paciente, ignorando assim a escolha, desejos ou necessidades do paciente. Os resultados centrados na doença são conhecidos por serem mais favoráveis à indústria. Como se tornou evidente a importância da tomada de decisão compartilhada com os clientes, esta decisão de ignorar o que os pacientes valorizam é flagrante.
Cosgrove e colegas também apontam para o grau significativo em que os autores desta revisão estão vinculados à indústria farmacêutica. Eles escrevem:
“Um autor foi funcionário de uma empresa que fabrica antipsicóticos, e dois outros são acionistas/titulares de opção de compra de ações de uma empresa, a LB pharma, que visa desenvolver novas LAIs (Business Wire 2020) … Com base nos dados da ProPublica “Dollars for Docs” e do banco de dados de Pagamentos Abertos, os dois autores americanos receberam pagamentos da indústria de um total combinado de USD $1.808.001 de 2014-2020 (os dados do último ano estão disponíveis nestes bancos de dados) … Desse total, $560.772 foram recebidos das empresas que fabricam LAIs.”
Embora estes laços não signifiquem automaticamente que os pesquisadores manipularam intencionalmente seus dados, tais relações podem criar um viés implícito e influenciar como os dados são interpretados, o que pode ser destacado (estudos pré-pós fracos e de baixa qualidade) e o que é deixado de fora (perfis de danos e resultados centrados no paciente).
Como a FDA ou as Agências Européias de Medicamentos não regulamentam revisões sistemáticas, a falta de transparência é profundamente preocupante, pois Kishimoto e colegas declararam que não disponibilizarão seus dados para compartilhamento.
Os autores apresentam várias recomendações se revisões sistemáticas imparciais tiverem que ser conduzidas por pessoas com vínculos com a indústria.
Primeiro, os revisores devem ser mais transparentes e abertos sobre suas incertezas e destacar as evidências fracas, uma vez que estes resultados têm conseqüências diretas para as diretrizes clínicas e, portanto, para o atendimento aos pacientes.
Em segundo lugar, as revisões sistemáticas precisam aumentar sua independência em relação aos conflitos da indústria. Por exemplo, a Cochrane exige que pelo menos dois terços da equipe de revisão não tenham conflitos de interesse, mas as diretrizes do PRISMA, seguidas por Kishimoto, não têm esta exigência.
Em terceiro lugar, os revisores precisam ser mais perspicazes sobre os estudos que permitem em sua revisão. Neste caso, os estudos pré-pós de baixa qualidade favoreceram as LAIs e subestimaram os riscos envolvidos.
Finalmente, é essencial concentrar-se nos resultados centrados no paciente; estudos que se concentram na experiência vivida dos pacientes destacaram alguns dos efeitos adversos dos antipsicóticos que são negligenciados nos projetos de estudo tradicionais.
****
Cosgrove L, Mintzes B, Bursztajn HJ, D’Ambrozio, G, Shaughnessy AF (2022). Industry effects on evidence: A case of long-acting injectable antipsychotics Accountability in Research. DOI: 10.1080/08989621.2022.2082289 (Link)
