Pesquisadores debatem os benefícios dos Antipsicóticos Injetáveis de Longa Ação

Os pesquisadores criticam uma análise na Lancet Psychiatry que incluiu estudos mal desenhados e foi escrita por autores de trabalhadores da indústria farmacêutica.

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Um intercâmbio de correspondência entre pesquisadores explora os benefícios e danos dos antipsicóticos injetáveis de ação prolongada (LAIs) para a esquizofrenia. Uma recente revisão sistemática na Lancet Psychiatry, liderada pelo pesquisador Taishiro Kishimoto da Universidade de Keio, concluiu que, em comparação com os antipsicóticos orais, os LAIs eram superiores em evitar hospitalização ou recaída. Outros pesquisadores, liderados por Lisa Cosgrove da Universidade de Massachusetts, Boston, contestaram estas alegações, citando preocupações sobre estudos mal concebidos e influência da indústria.

Os LAIs são drogas que são administradas por injeções e podem permanecer no sistema por até quatro semanas. Os defensores de seu uso costumam notar que eles ajudam na adesão aos medicamentos entre os pacientes, especialmente porque os pacientes com antipsicóticos tendem a descontinuar. Isto não é surpreendente, já que a maior pesquisa de usuários de antipsicóticos até o momento constatou que a maioria dos pacientes relatou experiências negativas. Esses pacientes são frequentemente chamados de esquecidos, não aderentes ou resistentes ao tratamento.

Leis estigmatizantes, tais como a lei RESPONSE, que equipara a violência em massa a questões de saúde mental, também permitem o uso forçado de LAIs. Isto apesar de pesquisas anteriores terem repetidamente descoberto que os LAIs como o risperidone e o aripiprazole não eram mais eficazes do que os antipsicóticos orais na redução da descontinuidade. Os pacientes citaram os efeitos adversos e a não-eficácia como razões para a descontinuação. Outro estudo também descobriu que as LAIs aumentaram significativamente o custo, mas não proporcionaram benefícios adicionais. Um LAIs foi inicialmente implicado na morte de pacientes, mas a FDA encontrou evidências inconclusivas.

No artigo original, Kishimoto e colegas revisaram 137 estudos, que incluíram ensaios controlados randomizados, estudos de coorte e estudos pré-teste. Eles concluíram:

“Os LAIs foram associados a um menor risco de hospitalização ou recaída do que os antipsicóticos orais em cada um dos três desenhos de estudo… Em todos os outros resultados relacionados à efetividade, eficácia, segurança, qualidade de vida, função cognitiva e outros resultados, os LAIs foram mais benéficos do que os antipsicóticos orais em 60 (18,3%) das 328 comparações, não diferentes em 252 (76,8%) comparações, e menos benéficos em 16 (4,9%) comparações”.

Cosgrove e seus colegas desafiaram estas descobertas em uma resposta na Lancet Psychiatry, observando que os benefícios das LAIs foram superestimados. Eles citam a influência da indústria como desempenhando um papel importante neste contexto.

Sua primeira preocupação é que Kishimoto e outros têm vários laços comerciais com empresas farmacêuticas, especialmente as que fabricam as LAIs- um dos autores da análise era um funcionário, enquanto outros dois eram partes interessadas. Estes conflitos de interesse podem funcionar de inúmeras e sutis maneiras para influenciar interpretações e conclusões. Eles também podem influenciar a forma como esses medicamentos são promovidos.

A segunda crítica deles é sobre a qualidade dos estudos que foram incluídos. Enquanto os ensaios controlados randomizados (RCTs) são frequentemente considerados como sendo o padrão ouro, nesta revisão, apenas 6 dos 32 RCTs incluídos foram adequadamente randomizados. A alocação para o ‘cego’ foi assegurada para apenas 5 dos 32 RCTs. (A alocação para o ‘cego’ impede que os pesquisadores influenciem inconscientemente ou conscientemente quem é designado para tratamento versus grupos de controle).

Os autores escrevem:

“Muitas regras de síntese de evidências para identificar e minimizar o viés não foram observadas, estudos com desenho muito fraco para avaliar com precisão a eficácia comparativa foram incluídos, e os danos ao tratamento não foram adequadamente considerados”.

Foi o tipo de estudo mais fraco, o método pré-teste, o que produziu os melhores resultados em favor dos LAIs. Além disso, embora o apêndice relatasse que nos RCTs, os LAIs tinham um perfil de efeito adverso pior do que os antipsicóticos orais, este fato não apareceu na conclusão e na interpretação dos autores.

O próximo conjunto de problemas vem dos números necessários para tratar as estatísticas (NNT). Para qualquer tratamento, NNT é o número de pacientes que precisam ser tratados para que um paciente possa se beneficiar. Por exemplo, quando se trata de medicamentos psiquiátricos como antidepressivos, o NNT de acordo com uma revisão é sete (sete pacientes precisando ser tratados com antidepressivos para que um demonstre qualquer benefício). Cosgrove e colegas observam que no RCTs para LAIs, o limite superior do intervalo de confiança para NNTs era de 540, o que significa que até 539 pessoas podem não experimentar nenhum benefício de LAIs (quando comparado aos antipsicóticos orais) para cada uma das pessoas que se beneficiam de LAIs.

Eles concluem que, dadas estas enormes críticas, os benefícios dos LAIs sobre os antipsicóticos orais podem ser modestos, se é que existem. Mais importante ainda, eles observam que nenhuma medida de resultado centrada no paciente fez parte desta revisão. Em outras palavras, o que os pacientes sentiram que os tenha ajudado ou prejudicado, foi ignorado.

Kishimoto e colegas responderam a essas críticas concordando que o mau funcionamento do duplo cego com os pacientes fazia com que muitos incluíssem TCRs de má qualidade. Mas eles observaram que os RCTs eram melhores que os antipsicóticos orais em estudos de coorte. Segundo eles, nestes estudos, pacientes com condições mais graves (não aderentes, cronicamente doentes) receberam LAIs em vez de antipsicóticos orais. Assim, eles afirmam que embora os estudos de coorte possam ser de menor qualidade, o fato de que os LAIs tiveram um desempenho muito melhor que os antipsicóticos orais, apesar de serem dados a pacientes que estavam gravemente indispostos, aponta para sua superioridade.

Eles ainda escrevem que quando se trata de efeitos adversos das LAIs contra drogas orais, outro preconceito que precisa ser classificado é que as drogas dadas em diferentes formas são muitas vezes elas mesmas diferentes. Em outras palavras, a diferença encontrada poderia ser baseada nas diferenças no tipo de antipsicótico e não na forma como foi administrado. Isto pode confundir as comparações.

Escrevem ainda que, das 112 comparações, apenas 10 indicavam riscos maiores para os LAIs quando comparados à administração oral. Entretanto, Cosgrove e seus colegas haviam apontado especificamente para piores perfis de reação adversa vistos nos RCTs, o que é importante porque eles são considerados de maior qualidade do que os outros projetos de pesquisa. Kishimoto e seus colegas não responderam às reações adversas específicas observadas nos RCTs.

Eles terminam concordando que os resultados centrados no paciente são uma parte essencial para medir se um tratamento é eficaz. Dado que outras metanálises e revisões encontraram antipsicóticos como sendo minimamente eficazes na redução dos sintomas para pacientes crônicos, o fato de faltar a voz do paciente nestas revisões é de grave conseqüência. Estas críticas devem ser vistas à luz de pesquisas anteriores que descobriram que os LAIs têm duas vezes mais probabilidade de serem usados para pacientes de cor do que os pacientes brancos.

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Kishimoto T, Hagi K, Kurokawa S, Kane JM, Correll CU. Long-acting injectable versus oral antipsychotics for the maintenance treatment of schizophrenia: a systematic review and comparative meta-analysis of randomised, cohort, and pre-post studies. Lancet Psychiatry 2021; 8: 387–404. (Link)

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