Biomarcadores ou o Santo Graal para a Psiquiatria

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FreitasResultados de uma pesquisa que sugere haverem sido identificados ‘marcadores biológicos’ para melhor diagnosticar a esquizofrenia, conduzida por pesquisadores brasileiros, foi objeto de uma recente reportagem da  Folha de São Paulo.  O título da matéria traz ao leitor uma esperança: “Estudo brasileiro pode ajudar a indicar melhor tratamento para a esquizofrenia”. E o subtítulo reforça a expectativa: “Pesquisa determinou biomarcadores que podem predizer qual o melhor remédio para cada paciente.”

Tal informação não pode deixar de ser recebida com entusiasmo por todos aqueles que alimentam expectativas de que o modelo biomédico em psiquiatria finalmente mostre bons resultados. E mais ainda, a notícia desperta um orgulho nacional, na medida em que são pesquisadores brasileiros os que estão descobrindo ‘algo’ que pode contribuir para que se solucione um dos enigmas da vida psíquica: a chamada ‘esquizofrenia’.

O estudo em questão tomou como amostra 54 pessoas com diagnóstico de esquizofrenia em estado agudo, que tiveram seu sangue colhido para o nível lipídico ser analisado, antes de iniciar o tratamento psicofarmacológico com três antipsicóticos e ao longo de seis semanas do tratamento com tais antipsicóticos.

Na verdade, testes de sangue em esquizofrênicos com a promessa de ajudar a detectar a esquizofrenia, não é um procedimento novo. E tampouco que a imprensa anuncie com grande entusiasmo que dessa vez finalmente foi descoberto o ‘algo’ mais que irá ajudar o tratamento biomédico. Dois exemplos. O primeiro, remonta a maio de 2010, em que o periódico científico Biomarker Insights publicou um estudo com o título Validation of a Blood-Based Laboratory Test to Aid in the Confirmation of a Diagnosis of Schizophrenia. O estudo foi realizado por 24 autores. A grande maioria com fortes conflitos de interesse, não pode deixar de ser lembrado.  Esse estudo foi divulgado pela grande mídia com um grande estardalhaço. Por exemplo, a NBC online News, em 15 de outubro de 2010, coloca como manchete New blood test may help detect schizophrenia (“Novo teste de sangue pode detectar a esquizofrenia”). O subtítulo da matéria é “Pesquisadores afirmam que 83% de precisão é alcançada na identificação das pessoas que são esquizofrênicas”). A matéria assinada pela jornalista Natasha Allen começa mencionando o filme “A Beautiful Mind” (no Brasil, “Mente Brilhante”), de 2001, que conta a história do matemático e vencedor do Prêmio Nobel John Nash que lutou contra a esquizofrenia por anos. A jornalista escreve, “para muitos indivíduos e famílias com lidam com essa doença, a intervenção precoce é algo desafiador”. Portanto, a matéria da Folha não é propriamente original, aliás até mesmo é ilustrada com uma foto do ator Russel Crowe interpretando John Nash.

O segundo exemplo, uma publicação no The Guardian, em 21 de janeiro de 2001, com o mesmo título da matéria que quase uma década depois seria publicada em NBC online News: “Blood Test May Detect Schizophrenia”  (“Teste de Sangue Pode Detectar a Esquizofrenia”). A matéria afirma que “Picadas de sangue podem revelar em breve se uma pessoa está sofrendo de esquizofrenia, a mais debilitante de todas as doenças mentais. Os cientistas revelaram que podem detectar diferenças nos níveis da dopamina química do cérebro – intimamente ligada à esquizofrenia – nos fluxos sanguíneos dos indivíduos. Os pesquisadores afirmam que o teste é suficientemente preciso para identificar se esse sangue veio de um indivíduo esquizofrênico ou saudável.”

A busca por biomarcadores para ajudar a Psiquiatria com o seu modelo biomédico de tratamento, portanto, não vem de hoje.  Tampouco as promessas que desta vez sim, está se chegando perto.  Biomarcadores são como que o Santo Graal para a Psiquiatria.

Antes de fazermos uma análise mais detalhada do conteúdo do artigo original que foi publicado no periódico científico Frontiers Psychiatry,  para que melhor nos situemos na problemática vale a pena colocar como destaque o que é dito na Folha por um dos autores do artigo científico , que é o Daniel Martins-de-Souza:

“Hoje os psiquiatras conseguem diagnosticar relativamente bem a esquizofrenia, mas eles não possuem nenhuma ferramenta molecular, nenhum teste, que os ajude a escolher a medicação mais adequada para um paciente tomar. Eles optam, praticamente, ao acaso.”

O que está sendo dito? Literalmente é que os psiquiatras sabem relativamente bem como diagnosticar. O que é fato, pois afinal de contas os critérios de diagnóstico utilizados para a esquizofrenia estão codificados, descritos objetivamente, aliás disponíveis ao público em geral. Basta uma consulta ao DSM ou ao CID – que são os manuais de diagnóstico oficiais. Para o bem da verdade, não é necessário ser psiquiatra para diagnosticar ‘transtornos mentais’, como ‘esquizofrenia’ por exemplo, já que é suficiente seguir os critérios do DSM/CID.  Mas como os critérios de diagnóstico clínico propriamente dito devem ir além do que um leigo é capaz de observar e descrever, portanto além dos sintomas, espera-se haver ‘algo’ que apenas um médico – e muito em particular um psiquiatra – seja capaz de identificar e o que prescrever para tratar. Ainda que tantas e tantas vezes na história da nossa civilização ocidental, médicos gostem de transformar o que, na vida cotidiana é um incômodo, em termos supostamente médicos, como o filósofo francês Voltaire satirizou em sua peça “O Doente Imaginário”!

Hoje em dia, há muitas pessoas com diagnóstico de ‘esquizofrenia’. Porém, igualmente se sabe que a maioria daqueles tratados como ‘esquizofrênicos’, pela psiquiatria – melhor dito, pelo modelo biomédico-, não tem bons resultados com o tratamento que recebem. E levando-se em consideração que a grande maioria deles, ‘esquizofrênicos’, são hoje tratados fora dos tradicionais manicômios. O que significa que a Psiquiatria pós-asilar, com os seus supostos avanços biomédicos, na era pós-asilar continua a buscar por bons resultados. Seus resultados desde a introdução dos primeiros antipsicóticos no final dos anos 50 e início dos anos 60, são resultados não superiores ao que podiam ser alcançados mesmo em tratamento num hospital psiquiátrico, como demonstra o estudo longitudinal de Vermont. O que esse estudo revelou? No fim da década de 1950 e início da década de 1960, o Hospital Estadual de Vermont deu alta a 269 esquizofrênicos crônicos, a maioria de meia-idade, liberando-os para o convívio na comunidade. Vinte anos depois, Courtenay Harding entrevistou 168 pacientes desse grupo (os que ainda estavam vivos) e constatou que 34% tinham se recuperado, o que significava que eram “assintomáticos e levavam vida independente, tinham relacionamentos íntimos, estavam empregados ou eram cidadãos produtivos de outras maneiras, eram capazes de cuidar de si, e de modo geral, levavam uma vida plena, conforme o estudo longitudinal feito. E o que tinham em comum?  Harding afirma ao APA Monitor:  “haviam parado de tomar medicamentos, fazia muito tempo”.

Por conseguinte, não é por falta de medicamentos. Com os ‘transtornos mentais’, para que o êxito do tratamento ocorra não é necessário ter acesso a medicamentos. Não custa ser lembrado a série de estudos transculturais da própria Organização Mundial da Saúde (OMS), a mostrar que as populações com diagnóstico de ‘esquizofrenia’ em países ’em desenvolvimento’ tinham uma probabilidade muito maior de estarem assintomáticos durante o período de acompanhamento, comparadas com as populações de ‘esquizofrênicos’ que foram investigadas em países ‘desenvolvidos’.

Para a “esquizofrenia”, p.e., o mercado brasileiro de saúde dispõe hoje de um conjunto de antipsicóticos denominados atípicos, considerados internacionalmente como os mais avançados, como são a clozapina, risperidona, olanzapina e a quetiapina; e ainda, as benzamidas substituídas (sulpirida e amisulprida) e a tioridazina. São os chamados antipsicóticos atípicos, porque supostamente promovem ação antipsicótica em doses que não produzem, de modo significativo, os chamados sintomas extrapiramidais evidentes nos antipsicóticos da primeira geração. Hoje, os medicamentos mais em uso são os da ‘segunda geração’. Que são considerados como melhores do que os da ‘primeira’, porque supostamente produzem menos efeitos colaterais desagradáveis. Não obstante, sabe-se que todos os ‘antipsicóticos’ agem sobre os receptores da dopamina, reduzindo a sua atividade, e que a maioria igualmente age igualmente sobre outros receptores. As pessoas diferem entre si. A combinação da ação de cada tipo de antipsicótico e a singularidade de cada usuário significa que os efeitos colaterais de um antipsicótico pode ser diferente de um indivíduo para outro.

É por isso que Daniel Martins-de-Souza reconhece o que já é óbvio e ululante na literatura científica, quer dizer, que embora o diagnóstico da esquizofrenia não esteja em questão, o que está em questão mesmo é que os psiquiatras prescrevem ‘ao acaso’. Ou seja, os psiquiatras sabem diagnosticar ‘esquizofrenia’, conforme os critérios ‘objetivos’, que é sinônimo do que é descrito e classificado no DSM/CID. Porém, ao contrário da medicina em geral, a medicina mental (quer dizer, a Psiquiatria) carece de indicadores biomédicos para orientar o seu diagnóstico e tratamento. Com outras palavras: não é difícil transformar alguém em um paciente com diagnóstico psiquiátrico, na medida em que até mesmo um programa de diagnóstico num computador pode diagnosticar, segundo os critérios ali fixados. O difícil mesmo é oferecer ao paciente um ‘tratamento’ adequado, já que existem diversas opções de drogas psicoativas a serem prescritas.

E não podemos deixar de considerar que o que ocorre com a ‘esquizofrenia’ igualmente é o que se passa com os demais ‘transtornos mentais’ – diagnosticados e tratados psiquiatricamente.  Ainda que repetidamente, o médico, em particular o psiquiatra, sabe diagnosticar, porque os critérios já estão descritos, estão à mão. E sabem prescrever seguindo os protocolos, mesmo que tal procedimento seja ‘ao acaso’ com relação aos resultados em médio e longo prazos.

Daniel Martins-de-Souza usa a expressão ‘loteria’ farmacológica. Como o pressuposto do ‘modelo biomédico’ é que exista um fármaco para agir sobre uma determinada doença, biologicamente identificada, como é possível que um ‘antipsicótico’ (sendo anti-psicótico) não age sobre a ‘esquizofrenia’? Na clínica, o que se observa é que uma parcela significativa dos pacientes tratados com ‘antipsicóticos’ não têm os seus sintomas melhorados com a medicação. O que acarreta a troca do remédio. Em busca de qual será a droga mais adequada. Assim sendo, o tratamento psicofarmacológico hoje vigente não passa de um ‘processo de ensaio e erro’, uma ‘loteria’.

As evidências científicas mostram que entre as diversas síndromes produzidas ‘iatrogenicamente’ pelos antipsicóticos, como são os níveis de açúcar alterados, e muito em particular as alterações dos níveis de lipídeos, colocam os indivíduos em alto risco de complicações cardiovasculares, etc.  Por essa razão, o recomendável é que pacientes com antipsicóticos sejam regularmente submetidos a exames da saúde em geral. [i]

Antes de fazermos uma leitura cuidadosa da pesquisa que a Folha toma como referência, a pergunta essencial que se deve fazer com a leitura da matéria jornalística é: mensurar os níveis de lipídios em pacientes que estão tomando antipsicóticos é para identificar o que?

Meia-resposta está na própria matéria jornalística, dada pelo Sidarta Ribeiro, neurocientista e professor da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Ele assim considera:

“Trata-se de um trabalho muito bem feito e com uma abordagem bastante promissora. Ele tenta entender como os efeitos colaterais do tratamento podem, na verdade, ajudar a encontrar os caminhos para a melhor terapia, e propõe que, antes de iniciar o tratamento, você possa descobrir como é o seu paciente. É uma medicina muito mais inteligente que a atual.”

O que Sidarta afirma está focado conforme as lentes de leitura proposta pela pesquisa: os efeitos colaterais da droga psicoativa prescrita (no caso, ‘antipsicóticos’).

A pesquisa em tela

A pesquisa é apresentada como sendo o primeiro estudo a identificar marcadores lipidômicos em plasma associados com resposta de pacientes esquizofrênicos agudos a tratamentos com antipsicóticos específicos. A população estudada incluiu 54 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia tratados com antipsicóticos por 6 semanas.

A amostra foi constituída por pacientes com diagnóstico de esquizofrenia em estado agudo, que tiveram os níveis de lipídio monitorados durante as seis semanas, em tratamento com três antipsicóticos da segunda geração: olanzapina, risperidona e quetiapina.

A observação mais imediata, que trata de algo crucial, é a seguinte. Os pesquisadores parecem não haver se preocupado em distinguir aqueles que nunca estiveram em tratamento com antipsicóticos, aqueles que tiveram e que abandonaram o tratamento por uma razão ou outra, e aqueles que estavam em tratamento com antipsicótico no “tempo zero da pesquisa”.  Resulta que tal distinção é fundamental. Primeiramente, porque como os próprios autores reconhecem na introdução do artigo, que não é novidade para a literatura científica serem observados efeitos colaterais da segunda geração dos antipsicóticos, como respostas metabólicas, tais como hiperglicemia, resistência insulínica, ganho de peso, e níveis alterados de lipídios na corrente sanguínea, com as suas inúmeras consequências para o bem-estar e a saúde de seus usuários.  Portanto, uma coisa é observar tais indicadores naqueles pacientes que ainda não foram submetidos a drogas antipsicóticas, e outra coisa bem diferente é monitorar tais indicadores ao longo do tratamento com os antipsicóticos. Em particular, incluindo aqueles que interromperam o uso de antipsicóticos de forma abrupta, sem um cuidadoso processo de redução gradual do seu uso. Os autores ignoram a literatura científica que mostra os resultados obtidos com aqueles diagnosticados com ‘esquizofrenia’ e que não foram submetidos a ‘antipsicóticos’.  Como a experiência pioneira de Soteria, nos anos 60 e 70, sob a liderança do psiquiatra Lauren Mosher, ex-diretor do Centro de Estudos de Esquizofrenia no National Institute of Mental Health (NIMH). Os resultados de Soteria são espetaculares, demonstrados em várias publicações científicas. Aqui no Mad in Brasil há várias publicações a respeito. Descrevendo e apresentando a literatura a respeito dessa experiência original. Senão, o que atualmente vem sendo feito, com a experiência em Israel. Ou ainda, uma rigorosa revisão da literatura científica sobre os ‘antipsicóticos’, que foi feita por Robert Whitaker.

Na verdade, o que a pesquisa busca é atender um dos graves problemas hoje enfrentados pela aliança da corporação psiquiátrica e a indústria farmacêutica: os efeitos colaterais de tais medicamentos superam na maioria dos casos os possíveis benefícios. Como os autores afirmam: “Esses problemas têm levado a recomendações para que os clínicos monitorem cuidadosamente os pacientes psiquiátricos tratados com antipsicóticos para a identificação dos primeiros sinais de tais efeitos colaterais”.

Por isso os biomarcadores passam a ser de vital importância para a aliança entre a indústria farmacêutica e a corporação psiquiátrica.

Não obstante o gigantesco investimento de recursos financeiros, humanos e tecnológicos na descoberta de biomarcadores, os resultados têm sido muito pouco animadores, como os próprios autores reconhecem. No caso, o foco é biomarcadores que possam prever respostas em pacientes tratados com diferentes antipsicóticos.

O objetivo principal do estudo foi “identificar proteínas e caminhos percorridos pelas proteínas envolvidas em uma resposta efetiva para antipsicóticos ativos”.

A metodologia empregada foi tomar amostragens de sangue colhidas em 54 pacientes com esquizofrenia aguda que foram tratados com olazanpina (n=17), risperidona (n=23) ou quetiapina (n=14). O diagnóstico foi conforme os critérios do DSM-IV e da Entrevista Clínica Estruturada (SCID-I).  As amostragens de sangue foram coletadas na clínica psiquiátrica da Universidade de Magdeburg, Alemanha, sem medicação por pelo menos 6 semanas antes da inclusão. Amostras do plasma foram colhidas antes do início da investigação, com os pacientes em crise aguda de esquizofrenia. E após as 6 semanas do período de tratamento, os pacientes foram agrupados conforme aqueles que responderam bem ao tratamento ou não, fazendo uso da Escala de Síndrome Positiva e Negativa(PANSSS).

Os resultados da resposta dos pacientes ao tratamento foram registrados. Do total de 54 pacientes 34 mostraram uma boa resposta ao tratamento.

O estudo é uma abordagem do perfil de lipídios em uma tentativa de detectar as moléculas de lipídio em amostragens de plasma dos pacientes antes do tratamento, o que pode ser usado para prever a resposta a tratamentos com antipsicóticos específicos.

Em busca do Santo Graal

Em maio de 2013, David Kupfer, chefe da força-tarefa do DSM-5, lança uma declaração no jornal da Associação da Psiquiatria Americana(APA), discutindo o futuro da pesquisa em saúde mental. Ele diz textualmente:

A promessa da ciência dos transtornos mentais é grande. No futuro, nós esperamos ser capazes de identificar transtornos usando marcadores biológicos e genéticos para fornecer diagnósticos precisos que possam ser dados com completa confiança e validade. Ainda que essa promessa, que nós antecipamos desde os anos 1960, permaneça desapontadoramente distante. Nós temos dito aos nossos pacientes há décadas que nós estamos esperando por biomarcadores. Nós ainda estamos esperando.”

Como se estivessem em busca do Santo Graal, enquanto o único objeto com capacidade para devolver a credibilidade da aliança entre a corporação psiquiátrica e a indústria farmacêutica, com o seu paradigma biomédico para o tratamento dos transtornos psíquicos, a identificação de biomarcadores continua a contar com vultuosas somas de dinheiro para financiar pesquisas que vão nesse sentido. Não obstante, o fracasso tem sido impiedosamente o resultado.

Uma recente publicação, publicada em 2016, no periódico Annals of Neurosciences, é eloquente. Trata-se de uma pesquisa que realizou uma revisão sistemática e qualitativa dos biomarcadores clinicamente significativos para a psicose examinou mais de 3.200 estudos e que descobriu que apenas um estudo passou pelo limiar dos autores de aplicabilidade clinica.  Seus dois autores observam que os esforços para identificar biomarcadores em pessoas diagnosticadas com transtornos psiquiátricos têm sido esmagadoramente sem sucesso.  Com destaque comentários feitos por eles.

“Embora, esforços ‘concertados’ de pesquisa na ‘década do cérebro’ e nos anos que se seguiram tenham descoberto insights críticos na patogênese dos transtornos psiquiátricos, biomarcadores clinicamente traduzíveis em psiquiatria estão ainda a ser identificados”.

Os autores lembram que um biomarcador ou marcador biológico é um aspecto de uma doença que pode de forma confiável e repetitiva ser medido quantitativamente. Que, portanto, eles estão em contraste com ‘sintomas, que são aspectos de doença que são experiências dos pacientes e que podem por eles ser relatados.  Mesmo em áreas onde têm ocorrido substancial pesquisa investigando a presença de biomarcadores, como na doença de Alzheimer e Autismo, a busca por identificar um biomarcador significativo e com valor clínico tem sido sem sucesso.

“O que reitera o fato que o status corrente dos biomarcadores em psiquiatria tem ficado significativamente para trás em comparação com outras especialidades médicas.”

Quais as razões para tal fracasso? Uma das razões por detrás desses fracassos, eles escrevem, é que “os sistemas classificatórios atuais não são especificamente projetados para abrir caminho para a identificação de marcadores biológicos válidos e, por outro lado, apesar da vasta quantidade de estudos biológicos, um sistema alternativo clinicamente viável baseado em parâmetros neurobiológicos robustos ainda não foi desenvolvido.”  Um parêntese. Quem lê este artigo pode bem observar que os autores apostam em um modelo biomédico de classificação, como está dito nesse trecho que acabo de citar.  Quando se sabe que na literatura científica abunda as críticas a essa teimosia em considerar o modelo biomédico como a ser necessariamente hegemônico, em detrimento do contexto social do que é referido como “doença mental”, o que por consequência direciona o foco para processos centrados no cérebro.

Outros fatores que os autores destacam como os que contribuem para o fracasso da descoberta de biomarcadores são “os limites metodológicos dos estudos existentes” (como o uso de pequenas amostras e a falta de replicação). Assim como a “falta de validade dos modelos animais de doença mental”, e “os problemas relacionados com a conceptualização dos paradigmas patogênicos” (o que quer dizer, a hipótese das teorias do desequilíbrio químico).

 Nota bibliográfica:

[i]Baldessarini RJ, Cohen BM, Teicher MH. Significance of antipsychotic doses and plasma levels in the pharmacological management of the psychoses. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:79-91.

Healy D, Howe G, Mangin D. Sudden cardiac health and the reverse dodo verdict. Int J Risk Saf Med 2014; 26:71-9

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