Nota do editor: O Mad in Brasil está publicando uma versão serializada do livro de Peter Gøtzsche, Critical Psychiatry Textbook. Neste blog, ele discute os resultados do estudo MTA sobre medicamentos para TDAH e as afirmações enganosas que os livros didáticos fazem sobre o tratamento do TDAH. Quinzenalmente uma nova seção do livro é publicada, e todos os capítulos são arquivados aqui.
O grande ensaio MTA e a corrupção institucional
Um livro didático recomendava psicoeducação para TDAH em adultos,|17:617|, e o livro sobre psiquiatria infantil e adolescente mencionava primeiro o tratamento não farmacológico e apontava que pode haver um círculo vicioso em que os pais repreendem muito a criança|19:114|.
Esse pequeno vislumbre de esperança não farmacológica desapareceu já nas duas páginas seguintes, que diziam que os medicamentos devem ser usados em crianças acima de 6 anos de idade com TDAH moderadamente grave e grave, e que muitas vezes têm efeitos rápidos e bastante dramáticos. Os autores observaram que o efeito foi bem documentado até 12-18 meses; que o efeito a longo prazo não foi suficientemente elucidado; e que estudos de registro mais recentes sugeriram uma redução no número de acidentes e visitas de emergência e um efeito positivo a longo prazo na aprendizagem, nas notas e na escolaridade|19:116|.
É enganoso mencionar efeitos altamente positivos até 12-18 meses, fingir que não sabemos o que acontece depois disso e então dizer que estudos de registro, que são menos confiáveis do que ensaios randomizados, sugerem que os medicamentos têm efeitos importantes a longo prazo. Os autores apresentaram 19 referências, mas nenhuma delas era sobre os resultados de curto prazo de um grande estudo, que psiquiatras infantis e adolescentes costumam citar com frequência.
Este é o famoso ensaio MTA patrocinado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental dos EUA,|7:148| no qual 579 crianças foram randomizadas para uso de metilfenidato, terapia comportamental, ambos ou cuidados comunitários de rotina. O NIMH publicou os resultados de 14 meses em 1999|516|.
Foram utilizadas muitas escalas e resultados, com nada menos que 19 resultados primários, o que é extraordinariamente elevado, mas as únicas diferenças entre a medicação e a terapia comportamental foram que as crianças eram menos hiperativas ou impulsivas e prestavam mais atenção quando tomavam a medicação. O tratamento combinado não foi melhor do que a medicação isolada para os sintomas centrais do TDAH.
Os autores consideraram o TDAH um distúrbio crônico e defenderam o tratamento contínuo, o que não condizia com a melhora dos sintomas, que, nos quatro grupos, algumas vezes era muito maior do que as diferenças entre os tratamentos, por exemplo, para desatenção e habilidades sociais.
Mais importante ainda, as diferenças relatadas nas pontuações se traduziram em algo útil para as crianças? Não, a julgar pelos resultados de longo prazo, que os psiquiatras não estavam ansiosos para publicar. Levou mais oito anos para que os resultados de três anos fossem publicados|517|.
Desta vez, os pesquisadores revelaram seus conflitos de interesse financeiro, que eram extremos. Dezesseis autores listaram um total de 214 empresas farmacêuticas, 13 por autor. Essas relações foram descritas principalmente como financiamento de pesquisa, “subsídios irrestritos” (um eufemismo para corrupção|6|), consultoria e participação em painéis de palestrantes e conselhos consultivos. Não exatamente um grupo de pessoas que provavelmente nos daria uma visão imparcial do valor do metilfenidato.
Após três anos, os quatro grupos de tratamento não diferiram significativamente em nenhum dos inúmeros resultados de eficácia. Os pesquisadores atribuíram isso, em parte, ao fato de que muitas crianças nos dois grupos sem medicação tomaram medicamentos, diluindo o contraste do tratamento. Mas eles também mencionaram que os resultados foram possivelmente devidos a um declínio relacionado à idade nos sintomas de TDAH, contradizendo assim sua afirmação de que o TDAH é um distúrbio crônico.
Isso foi dissonância cognitiva. A maioria das pessoas experimenta isso de vez em quando, mas para muitos psiquiatras renomados, parece ser um transtorno crônico.
Um artigo complementar era quase impossível de interpretar, pois as descobertas estavam submersas em estatísticas avançadas, mas os dados consideravelmente limitados que os autores apresentaram, mostraram uma taxa menor de abuso de substâncias no grupo de terapia comportamental do que no grupo medicamentoso|518|. O metilfenidato não protegia contra a delinquência e o abuso de substâncias, na verdade, ele os causava.
A priori, seria de se esperar que os estimulantes aumentassem esses riscos. Mas um estudo muito grande e de longo prazo sobre isso nunca foi publicado. A principal pesquisadora, Nadine Lambert, morreu em um acidente de carro em 2006 |519| e seus colegas não garantiram que sua pesquisa única fosse publicada. Talvez porque não gostassem dos resultados.
Há um relato de seu estudo em um comunicado à imprensa da Universidade da Califórnia, em Berkeley|520|. Ela apresentou seu relatório ao NIH para a reunião de consenso de 1998, na qual Vonnegut não conseguiu explicar o que é TDAH, o que serviu de base para o comunicado à imprensa da universidade.
Lambert conduziu um estudo de 26 anos com 492 crianças, metade das quais foram diagnosticadas com TDAH. Enquanto quase metade dos jovens tratados com metilfenidato se tornaram fumantes regulares aos 17 anos, apenas 30% daqueles que nunca foram tratados fumavam diariamente. Apenas 2% daqueles que nunca fumaram ou tomaram metilfenidato eram dependentes de cocaína na idade adulta, em comparação com 40% daqueles que fumavam e eram tratados com estimulantes. Não podemos saber até que ponto a confusão pode explicar seus resultados, mas os menciono porque é um dos maiores estudos prospectivos já realizados sobre essa importante questão. Depois que ela apresentou seus resultados em 1998, o Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas parou de financiar seu trabalho|5:306|.
Os resultados do estudo MTA após seis e oito anos também foram desanimadores|521|. Os grupos de tratamento não diferiram significativamente em relação às notas obtidas na escola, prisões, internações psiquiátricas ou outros resultados clinicamente relevantes. O uso de medicamentos diminuiu 62% após o ensaio controlado de 14 meses, mas o ajuste para isso não alterou os resultados.
Os artigos de acompanhamento também são difíceis de entender, pois confundem os leitores com estatísticas desnecessariamente complicadas, o que parece uma ofuscação deliberada, já que teria sido muito mais fácil simplesmente descrever os resultados decepcionantes. Um dos pesquisadores foi honesto, não em algum dos mais de 100 artigos científicos que o estudo MTA gerou, mas em uma entrevista para um jornal|522|.
“Acho que exageramos o impacto benéfico da medicação… As crianças tiveram uma diminuição substancial em sua taxa de crescimento… não houve efeitos benéficos — nenhum… essa informação deve ser deixada bem clara para os pais.”
Não foi. Ficou claro em outro artigo de jornal que o público foi enganado, seduzido e mentido|523|. Um comunicado à imprensa divulgado pelo NIMH apresentou os resultados negativos de forma favorável com o título: “Melhoria após o tratamento do TDAH mantida na maioria das crianças.” Fantasia gratuita.
Não foi possível ver qualquer diferença em relação à propaganda das empresas farmacêuticas. Um dos autores na folha de pagamento de muitas empresas farmacêuticas, Peter Jensen, disse: “Ficamos impressionados com a notável melhora nos sintomas e no funcionamento em todos os grupos de tratamento.” E, em vez de dizer que o crescimento das crianças em uso de medicamentos foi atrofiado, o comunicado à imprensa disse que as crianças que não estavam em uso de medicamentos “cresceram um pouco mais”.
A indústria farmacêutica engana as pessoas da mesma maneira. Quando a Merck descobriu que seu medicamento para artrite, Vioxx, era mortal e causava mais tromboses do que outro medicamento para artrite, o naproxeno, a empresa inventou a farsa de que o naproxeno era protetor, em vez de o Vioxx ser prejudicial, o que foi uma bobagem que o New England Journal of Medicine permitiu que a Merck, uma empresa americana, publicasse|6:156|.
O atraso no crescimento causado pelo metilfenidato foi enorme. Após 16 anos, aqueles que tomaram os comprimidos consistentemente eram 5 cm mais baixos do que aqueles que tomaram muito pouco, e havia muitos outros danos|524|. Só podemos especular quais efeitos permanentes essas drogas podem ter no cérebro em desenvolvimento das crianças, mas parece provável — com base no que sabemos sobre outras substâncias ativas no cérebro|11| — que elas prejudiquem o cérebro.
O efeito a curto prazo é que as crianças ficam quietas na sala de aula, mas esse efeito desaparece rapidamente. Os danos a curto prazo incluem tiques, espasmos e comportamentos consistentes com sintomas obsessivo-compulsivos|506|, todos os quais podem se tornar comuns|4.525|. Os estimulantes reduzem a atividade mental e comportamental espontânea geral, incluindo o interesse social, o que leva à apatia ou indiferença, e muitas crianças — mais da metade em alguns estudos — desenvolvem depressão e comportamentos compulsivos e sem sentido|135.526|. A atividade mental e a interação com outras pessoas são importantes para o desenvolvimento do cérebro, então isso também sugere que os medicamentos podem causar danos permanentes ao cérebro.
Estudos em animais confirmaram essas descobertas|526|, e meu grupo de pesquisa documentou outros danos, por exemplo, que as drogas prejudicam a reprodução mesmo depois que os animais deixam de tomá-las|527|.
Na escola, o comportamento compulsivo é frequentemente interpretado erroneamente como uma melhora, mesmo que a criança apenas copie obsessivamente tudo o que é mostrado no quadro sem aprender nada. Os medicamentos usados para TDAH têm propriedades alucinógenas|506|, e algumas crianças desenvolvem mania ou outras psicoses|135,528|. Os danos causados pelos medicamentos são frequentemente confundidos com um agravamento da construção social chamada “doença do desenvolvimento neurológico”, o que leva a diagnósticos adicionais, por exemplo, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo ou bipolar — e medicamentos adicionais, levando à cronicidade|526|.
Os pacientes e seus familiares costumam se referir aos comprimidos para depressão como “Kit Inicial da Psiquiatria”. Isso porque muitas pessoas começam suas “carreiras” psiquiátricas consultando o médico da família com algum problema que muitos de nós temos de vez em quando e saem do consultório com uma receita para um comprimido para depressão, o que dá início a um curso crônico com múltiplos diagnósticos e múltiplos medicamentos. Os medicamentos para TDAH também são um dos Kits Iniciais da Psiquiatria.
Informações e conselhos enganosos em livros didáticos
Um livro didático aconselhava continuar com os medicamentos por anos, ou seja, enquanto houvesse efeito clínico e os danos fossem toleráveis|19:118| No entanto, é impossível julgar se há algum benefício no caso individual. Só podemos dizer o que os ensaios randomizados mostraram, e eles não apoiam o tratamento de pessoas por anos, especialmente quando os danos também são levados em consideração. Esta seção tinha 11 referências, nenhuma das quais era elucidativa, e nenhuma delas era do ensaio MTA, embora este fosse um livro didático de psiquiatria infantil e adolescente de 2019, e os resultados de 16 anos do ensaio MTA tivessem sido publicados em 2017|524|.
Uma seção em outro livro, escrito por dois psicólogos, aconselhava que o tratamento deveria ser amplo, flexível e de longo prazo e deveria começar com uma série de métodos não farmacológicos|20:472|. Mas eles também acreditaram na narrativa psiquiátrica enganosa. Eles afirmaram na página seguinte que os medicamentos reduzem efetivamente os sintomas de impulsividade, hiperatividade e desatenção; melhoram a interação social com crianças da mesma idade e com os pais; podem aliviar a agressividade; têm um efeito moderado a grande em crianças de 6 a 18 anos; e parecem reduzir o risco de abuso de drogas posteriormente.
Os autores também afirmaram que os medicamentos melhoram significativamente os sintomas em adultos. Eles citaram o estudo MTA, mas apenas para uso em uma figura sobre comorbidade com círculos de Venn sobrepostos. Não havia uma única palavra sobre os resultados desse estudo em todo o capítulo, embora o livro tenha sido publicado em 2021. O artigo do MTA em sua lista de literatura tinha 20 anos e relatava apenas os resultados enganosos de 14 meses|529|.
Os autores forneceram três outras referências.
Uma delas era uma meta-análise de 28 ensaios controlados por placebo de estimulantes em crianças com TDAH, todos “publicados em uma revista científica revisada por pares”|530|.Isso não traz nenhum conforto, pois a literatura revisada por pares está repleta de pesquisas não confiáveis. Os autores utilizaram uma pontuação de qualidade caseira para avaliar a qualidade dos ensaios, um método fortemente desaconselhado|481|. Atribuíram dois pontos aos estudos duplo-cegos e um ponto aos estudos simples-cegos, mas os estudos simples-cegos deveriam ter sido excluídos e em nenhum ponto do artigo indicaram quais os estudos que eram simples-cegos. Os ensaios foram muito pequenos, com uma média de apenas 28 pacientes. Os autores relataram um efeito enorme sobre a agressividade, com tamanho de efeito de 0,84.
Isso parece impressionante, mas: como é possível encontrar tal resultado quando é amplamente conhecido que os estimulantes causam agressividade; quando a FDA adverte que “também foram observados ansiedade, psicose, hostilidade, agressividade e ideação suicida ou homicida”|34| quando os dados dos ensaios da FDA mostram que os medicamentos para TDAH causam psicose ou mania em 2-5% das pessoas tratadas durante um ano, enquanto nenhum caso desse tipo foi relatado para pacientes em uso de placebo|261|, e quando esses medicamentos — incluindo a atomoxetina — causam alucinações e violência? |261,401|
A resposta é simples: as metanálises de ensaios clínicos controlados por placebo publicados sobre medicamentos psiquiátricos são altamente pouco confiáveis. Como já observado, parece que todos os ensaios clínicos sobre TDAH apresentam alto risco de viés, e o grau de subnotificação de danos como agressividade é pronunciado em ensaios clínicos com medicamentos psiquiátricos.
A segunda referência foi a um editorial de 2017 comentando um estudo sobre reclamações de assistência médica de 3 milhões de pacientes adolescentes e adultos diagnosticados com TDAH|531|. O editorialista observou que o uso de estimulantes poderia sensibilizar as pessoas aos efeitos gratificantes das drogas, aumentando o risco de transtornos por uso de substâncias, e que os efeitos sensibilizadores da anfetamina estão bem estabelecidos em estudos com animais. Por outro lado, ele também observou que, ao reduzir os sintomas e as deficiências do TDAH, os medicamentos estimulantes podem diminuir o risco de transtornos por uso de substâncias.
O estudo constatou uma redução de eventos relacionados a transtornos por uso de substâncias, como visitas ao pronto-socorro, durante os períodos de tratamento com medicamentos para TDAH, enquanto o uso de ISRSs aumentou tais eventos. Os pacientes eram seus próprios controles, mas podiam estar mais motivados a reduzir o uso de substâncias durante os períodos em que estavam envolvidos com tratamento médico.
O editorialista observou que uma meta-análise de 2003 encontrou uma redução de 1,9 vezes no risco de transtornos por uso de substâncias no grupo tratado. Ele não forneceu uma referência para essa meta-análise, e não consegui encontrá-la, embora tenha tentado várias estratégias de pesquisa no PubMed e navegado por centenas de registros. No entanto, duvido que essa meta-análise seja importante, pois o estudo MTA com 579 crianças e adolescentes encontrou o oposto, uma taxa mais alta de abuso de substâncias no grupo que recebeu medicamentos do que no grupo que recebeu terapia comportamental|518|. Além disso, o estudo MTA não constatou que o medicamento reduziu prisões, internações psiquiátricas ou outros resultados clinicamente relevantes|521|.
Portanto, é difícil acreditar nos resultados da pesquisa sobre dados de registros da Suécia e da Dinamarca que relataram reduções de 30 a 50% nas condenações criminais, mencionadas pelo editorialista.
Ao pesquisar no PubMed, encontrei uma revisão sistemática de 2021 que parecia ter sido cuidadosamente conduzida|532|. Os autores concluíram que, com base nas evidências limitadas disponíveis, recomendações clínicas fortes não se justificam, mas que, provisoriamente, o tratamento com estimulantes em crianças com TDAH “pode prevenir” o desenvolvimento de transtornos por uso de substâncias. “Mais estudos são necessários.” Não tenho tanta certeza disso. Parece provável que os medicamentos para TDAH aumentem o abuso de substâncias e, de qualquer forma, esses medicamentos não devem ser usados porque são prejudiciais.
O editorialista tinha vários conflitos de interesse financeiros e havia sido palestrante em eventos patrocinados por empresas farmacêuticas. Um editor escreveu no jornal que “não encontrou evidências de influência dessas relações”. É engraçado como as pessoas sempre tentam fugir do fato indiscutível: conflitos de interesse financeiros corrompem, e é por isso que a indústria farmacêutica compra médicos|6,7,533|.
A terceira referência foi uma meta-análise de adultos de 2010|534|. Os autores reconheceram que todas as meta-análises são limitadas pela qualidade dos estudos incluídos, mas não forneceram nenhuma avaliação do risco de viés nos estudos individuais. Eles incluíram 7 ensaios controlados por placebo de estimulantes de ação curta (459 pacientes) e 5 ensaios de preparações de liberação prolongada (637 pacientes) e relataram tamanhos de efeito enormes, 0,96 e 0,73, respectivamente. Eles traduziram esses efeitos, medidos em escalas, para dados binários e relataram que o número necessário para tratar para beneficiar um paciente era de apenas cerca de 2-3.
Como já explicado, esses resultados milagrosos são falsos e não pode existir nenhum número necessário para tratar com medicamentos psiquiátricos, apenas o número necessário para causar danos (ver Capítulo 8, Parte Três). Além disso, um dos melhores bioestatísticos do mundo, Douglas Altman, que foi consultor estatístico do BMJ por muitos anos, desaconselhou a dicotomização de variáveis contínuas|535|.
O primeiro autor dessa meta-análise recebeu honorários de consultoria ou apoio à pesquisa de empresas que vendem medicamentos para TDAH, ou fez parte de conselhos consultivos ou foi palestrante dessas empresas. Isso foi chamado de “potenciais conflitos de interesse”, um termo impróprio frequentemente usado para minimizar os problemas. Conflitos de interesse não podem ser potenciais; eles são reais.
Sobre o TDAH em adultos, o psiquiatra infantil e professor Søren Dalsgaard aconselhou em um livro didático que a psicoeducação deve ser uma das primeiras coisas oferecidas; que há boas evidências do efeito da terapia cognitivo-comportamental, especialmente quando combinada com medicamentos; e que a combinação é claramente melhor do que apenas medicamentos|16:473|.
Essa informação é estranha. Começa com a psicoeducação, continua com a psicoterapia e termina dizendo que a combinação é melhor do que apenas medicamentos. Como Dalsgaard prefere intervenções psicológicas, ele deveria ter nos dito se a combinação é melhor do que apenas psicoterapia. Talvez os medicamentos não sejam necessários?
Este texto é um exemplo de que os psiquiatras estão totalmente absorvidos pelo paradigma focado em medicamentos. Em 2015, participei de um painel em uma conferência com centenas de pacientes na plateia. Depois de defender a psicoterapia em vez dos medicamentos, também para pacientes com esquizofrenia, a psiquiatra do painel, Merete Nordentoft, observou que os medicamentos nem sempre podem ser usados sozinhos. Eu inverti o argumento e disse que todos deveriam receber psicoterapia e que ela nem sempre pode ser usada sozinha. A plateia aplaudiu minha observação. Poucos pacientes recebem a psicoterapia que tanto desejam e precisam, e muitos odeiam os comprimidos para psicose, mas são forçados a tomá-los.
Sobre os efeitos colaterais — termo sempre usado nos livros didáticos que nunca falavam dos malefícios —, Dalsgaard mencionou que, em doses altas, os medicamentos podem desencadear ou agravar sintomas depressivos e psicóticos se o paciente tiver predisposição para um transtorno psicótico|16:475|.
Isso está errado. Dalsgaard fez uma tentativa mal disfarçada de culpar a vítima e não o medicamento, o que permeia toda a psiquiatria. Os sintomas depressivos e psicóticos podem ocorrer em doses normais e sem qualquer predisposição.
As afirmações de Dalsgaard não foram referenciadas, mas havia uma lista com 19 referências, das quais apenas duas eram artigos de pesquisa relacionados às suas afirmações. Ambas eram publicações suas; eram estudos observacionais; e não eram esclarecedoras.
Um artigo observou que 47% das crianças com TDAH tinham condenações criminais na idade adulta, cinco vezes mais do que na população em geral|536|. O que devemos concluir disso? Todos sabemos que crianças com esse diagnóstico têm mais problemas na vida do que outras pessoas, mas não podemos ajudá-las a evitar crimes com medicamentos.
O outro artigo incluiu 208 jovens com TDAH|537|.O risco de transtorno por uso de substâncias na idade adulta era 8 vezes maior do que na população de referência e, para cada ano a mais no início do tratamento, o risco aumentava em um fator de 1,5. Isso sugere que as crianças deveriam ser medicadas desde o nascimento, se os médicos pudessem identificar os sintomas do TDAH tão cedo. Isso também significa que o risco de abuso de drogas é 130 vezes maior (1,512) se uma criança iniciar o tratamento aos 18 anos em vez de aos 6 anos.
Pode-se calcular a partir do artigo que a taxa de referência na população é de 0,69%. Isso significa que 0,69% x 130 = 90% de todas as crianças com diagnóstico de TDAH a partir dos 6 anos se tornarão abusadoras de substâncias se não forem tratadas antes dos 18 anos. O artigo não especificou a faixa etária que forneceu os dados para o aumento anual de 1,5 vezes no risco, e eu posso ter extrapolado de forma muito liberal ao usar uma faixa de 12 anos, mas o estudo é absurdo. Deve ter havido uma enorme confusão, porque as crianças que começam o tratamento medicamentoso tardiamente são muito diferentes das outras crianças.
Dalsgaard não mencionou o estudo MTA em seu capítulo do livro, que é a melhor evidência que temos sobre crime e abuso de drogas quando crianças com diagnóstico de TDAH crescem.
*Tradução realizada por Camila Motta e revisada por Paulo Amarante.
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