Que Você não Critique as Nossas Drogas

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robert-whitakerUma das características principais da corrupção institucional é que uma instituição atuará regularmente de forma a promover seus próprios interesses, mesmo que isso signifique trair os princípios que deveriam governar essa instituição. No mundo dos periódicos médicos, o público assume que a revista procurará publicar artigos de pesquisa que informem sobre a segurança e a eficácia dos tratamentos, independentemente se os resultados não apoiarem crenças e práticas comuns. Além disso, o público pressupõe que uma revista publicará cartas para o editor que, quando escrito por pessoas experientes no campo, levantem questões sobre algum artigo publicado pela revista.

Tais são os ditames da ciência. Espera-se que uma revista médica promova uma discussão aberta de tratamentos, mesmo que descobertas – ou críticas – ameacem as crenças convencionais.

Em um blog publicado em 22 de setembro, Peter Gøtzsche detalhou uma carta que ele e eu apresentamos ao periódico World Psychiatry, relacionado a um artigo sobre os resultados de 10 anos de 281 pacientes noruegueses após um primeiro episódio de psicose. A taxa de mortalidade nesse estudo foi bastante alta (11%), e achamos que os autores deveriam ter relatado com detalhes sobre essas mortes em seu artigo publicado.

Não me surpreendeu essa rejeição da nossa carta. Como não acadêmico, na verdade não tenho permissão para escrever uma “carta ao editor” de um periódico médico, e embora Peter Gøtzsche tenha certamente essa posição, pensei que havia pouca chance de nossa carta ser publicada. Há uma longa história de editores de revistas de psiquiatria que rejeitam artigos que desafiam os méritos das drogas psiquiátricas de forma fundamental, ou apenas aceitam tais artigos se os resultados prejudiciais forem minimizados ou apresentados de maneira obscura. Em revistas de psiquiatria, os resumos são quase sempre escritos de forma a garantir que o senso-comum sobre drogas psiquiátricas não seja ameaçada indevidamente.

Agora, temos um novo e poderoso exemplo dessa corrupção institucional no trabalho.

Como os leitores regulares do Mad in Brasil (MIB)sabem, Donald Goff, Jeffrey Lieberman e outros publicaram recentemente uma revisão dos efeitos a longo prazo dos antipsicóticos no American Journal of Psychiatry. A conclusão deles foi que, embora não hajam boas evidências de que os antipsicóticos pioram os resultados a longo prazo, existem boas evidências que apoiam seu uso a longo prazo. Joanna Moncrieff escreveu um blog para o MIB criticando o estudo deles, assim como o blog de Miriam Larsen-Barr no Mad in America, e o meu longo ‘relatório Mad in Brasil’ sobre como a revisão deles – dada a sua apresentação tendenciosa de achados do estudo, sua seleção dos dados favoráveis e sua rejeição de evidências que apontaram os danos a longo prazo – exemplifica um estudo de caso de corrupção institucional. A revisão feita por eles foi claramente projetada para defender seus antipsicóticos, ao contrário de investigar verdadeiramente seus efeitos a longo prazo.

O estudo deles também desencadeou a submissão de pelo menos duas ‘cartas ao editor’ do American Journal of Psychiatry criticando o estudo, uma escrita por Moncrieff e Stefan Priebe, e outra por Robin Murray e cinco colegas. Embora Moncrieff possa ser conhecido no mundo da psiquiatria como uma ‘psiquiatra crítica”, o que pode haver feito com que os editores do American Journal of Psychiatry ficassem ansiosos para rejeitar a sua submissão, Murray é conhecida como uma das principais autoridades em esquizofrenia no mundo. Como tal, é difícil imaginar como a carta que ele e seus colegas enviaram poderia ser rejeitada pelos editores do American Journal of Psychiatry.

Mas foi rejeitada, assim como a carta enviada por Moncrieff e Priebe.

Eu tenho que confessar, isso não deixou de me surpreender. A rejeição da carta de Murray revelou a corrupção institucional de uma forma demasiadamente rígida: que o senhor não critique nossas drogas. Pelo menos não nas páginas do American Journal of Psychiatry.

O American Journal of Psychiatry é publicado pela American Psychiatric Association. Como o site do jornal afirma, é a ‘publicação oficial’ da associação. O site se orgulha de que seja o jornal psiquiátrico mais lido no mundo.

Como tal, este é o jornal que talvez tenha o maior impacto em pensar sobre drogas psiquiátricas. No entanto, se você procurar a declaração da missão, você vê que o objetivo do jornal não é, de fato, fornecer uma revisão científica sobre os méritos das drogas psiquiátricas. Aqui está o que os editores escrevem: “O American Journal of Psychiatry está empenhado em manter o campo da psiquiatria vibrante e relevante, ao publicar os últimos avanços no diagnóstico e tratamento de doenças mentais”.

A revista está empenhada em “manter o campo da psiquiatria vibrante”, e fazê-lo contando “avanços no diagnóstico e tratamento de doenças mentais”. Sua missão declarada é promover os interesses da aliança da psiquiatria e, dessa perspectiva, faz todo o sentido que os editores tenham rejeitado a carta de Murray e também a de Moncrieff. A rejeição de tais críticas atende à missão declarada do jornal.

Eu li a declaração de missão do jornal ao escrever este blog, e isso foi um momento de um ‘aha’. Eu não tinha percebido antes que o American Journal of Psychiatry tinha confusamente confessado esse propósito da aliança, mas pelo menos agora sabemos, com essa rejeição da carta de Murray, que a proteção dos editores dessa missão é absoluta. Eles não darão espaço para a crítica, mesmo que venha de um dos psiquiatras mais conhecidos do mundo.

Ambos, Murray e Moncrieff deram ao Mad in Brasil permissão para imprimir as cartas enviadas ao American Journal of Psychiatry. Aqui estão elas:

A carta apresentada por Robin Murray e colegas

Não descarte os efeitos adversos dos antipsicóticos de longo prazo em estudos com animais.

Robin M Murray, Anthony C Vernon, Sridhar Natesan, Jim Van Os, David Taylor, Marta Di Forti

Existe um acordo quase universal de que os antipsicóticos são úteis nos cuidados agudos das pessoas com esquizofrenia e que muitos pacientes terão de continuar a toma-los por períodos prolongados. No entanto, evidências recentes indicam que uma proporção significativa de pacientes poderá eventualmente diminuir a medicação ao mínimo ou sair das drogas sem prejudicar a sua saúde mental (1).

Em sua revisão publicada on-line nesta revista (2), Goff e colegas minimizam os danos potenciais do uso ‘profilático’ de longo prazo de antipsicóticos. Por exemplo, eles minimizam a evidência formidável de que a maioria dos antipsicóticos de segunda geração aumentam o risco de obesidade e a síndrome metabólica com todas as suas consequências (3). Além disso, eles descartam os estudos que mostram que a administração de antipsicóticos induz a perda de volume cerebral em modelos de roedores (4) e primatas (5). Goff e colegas alegam que a relevância de tais descobertas “para o tratamento da psicose é incerta, tanto por diferenças relacionadas a espécies quanto por falta de fisiopatologia da esquizofrenia. É possível que os antipsicóticos tenham efeitos prejudiciais sobre o cérebro normal, mas há os efeitos de proteção, na presença de neuropatologia relacionada com a esquizofrenia. “ Esta explicação ignora a semelhança das alterações do cérebro induzida em animais aos observados nos pacientes, com antipsicóticos longo prazo (6) . Além disso, invoca a suposição extraordinária de que existe uma “neuropatologia relacionada à esquizofrenia” que responde ao bloqueio da dopamina D2 do modo oposto ao dos cérebros do restante da humanidade.

Goff e colegas apenas abordam brevemente a extensa evidência de que, em animais, a administração antipsicótica de longo prazo induz a supersensibilidade do receptor de dopamina D2. Eles ignoram os estudos detalhados de Seeman, Kapur e seus colegas (7,8), que observaram que a exposição antipsicótica em ratos e gatos induzem um aumento no número de receptores D2, e que a supersensibilidade da dopamina resultante faz com que os antipsicóticos percam a sua eficácia ao suprimirem a locomoção induzida por anfetaminas e resposta preventiva condicionada. Mais uma vez, Goff et al. evitam a conclusão óbvia de que o bloqueio da dopamina D2 provavelmente terá um efeito semelhante no cérebro humano. Além disso, eles falham em citar os relatórios recentes de que alguns agonistas dopaminérgicos parciais, como o aripiprazole, têm menor propensão a causar supersensibilidade da dopamina e, portanto, podem ter vantagens clínicas nesse sentido (9).

Na farmacologia, estudos em animais são considerados um indicador valioso do que esperar em termos dos efeitos de uma droga em humanos. Ao argumentar que aqueles entre nós que tratam pacientes com antipsicóticos não têm nada a aprender com estudos em animais, Goff et al parecem ter adotado o credo criacionista de que seres humanos e animais foram criados de maneira totalmente separada sem sobreposição de sistemas neurais. O psiquiatra competente terá uma visão mais equilibrada e trabalhará com seus pacientes para reduzir lentamente a dose de antipsicótico, ao nível mínimo compatível com a saúde mental contínua do paciente: em uma minoria, embora uma minoria importante, esse nível será zero.

Referências:

  1. Murray RM, Quattrone D, Natesan S, et al. Should psychiatrists be more cautious about the long-term prophylactic use of antipsychotics?Br J Psychiatry2016;
209, 361–365.
  2. Goff DC, Falkai P, Fleischhacker W, et al. The Long-Term effects of antipsychotic medication on clinical course in schizophrenia.Amer J Psychiatry, AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091016)
  3. De Hert M, Detraux J, van Winkel R et al. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs.Nature Rev. Endocrinology, 2012, 8, 114-126
  4. Vernon AC, Crum WR, Lerch JP, et al. Reduced cortical volume and elevated astrocyte density in rats chronically treated with antipsychotic drugs – linking magnetic resonance imaging findings to cellular pathology.Biol Psychiatry2014; 75, 982–90.
  5. Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, et al. The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before and after tissue fixation: a comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys.Neuropsychopharmacology2005; 30, 1649–61.
  6. Vita A, De Peri L, Deste G, et al. The effect of antipsychotic treatment on cortical gray matter changes in schizophrenia: does the class matter? A meta-analysis and meta-regression of longitudinal magnetic resonance imaging studies.Biol Psychiatry2015; 78, 403–12.
  7. Samaha AN, Seeman P, Stewart J et al ‘‘Breakthrough’’ dopamine supersensitivity during ongoing antipsychotic treatment leads to treatment failure over time.J Neurosci2007; 27: 2979–2986.
  8. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, et al. D2-receptor upregulation is dependent upon temporal course of D2-occupancy: a longitudinal 11C- raclopride PET study in cats.Neuropsychopharmacology2009; 34: 662–71.
  9. Tadokoro S, Okamura N, Sekine Y, et al. Chronic treatment with aripiprazole prevents development of dopamine supersensitivity and potentially supersensitivity psychosis.Schizophr Bull2012; 38: 1012–20.

Conflitos:

R.M.M., J.v.O., e DT receberam honorários como palestrantes das empresas farmacêuticas Janssen, Lilly, Otsuka, Servier e Lundbeck, e M.D.F. recebeu honorários da Janssen e Lundbeck. D.T. está nos seguintes conselhos consultivos: Servier, Lundbeck e Sunovion, e recebeu financiamento de pesquisa da Janssen, Lundbeck e BMS. A ACV recebeu financiamento de pesquisa da Roche.

A carta apresentada por Joanna Moncrieff e Stefan Priebe

Os pacientes merecem mais evidências

Uma resposta a “Os efeitos a longo prazo da medicação antipsicótica em processo clínico na esquizofrenia” por D.C. Goff, P. Falkai, W.W. Fleischhacker, R. R. Girgis, R.M. Kahn, H. Uchida, J. Zhao, J.A. Lieberman

O artigo recente de Goff et al. destaca que a relação risco-benefício total do tratamento antipsicótico de longo prazo permanece incerta (1). Todos os ensaios de tratamento a longo prazo envolvem a retirada do tratamento prévio, mas a retirada antipsicótica pode induzir sintomas psicóticos e aumentar o risco de recaída, assim, confundindo os resultados. Follow-ups em longo prazo e dados sobre outros resultados também são limitados. Apenas seis dos 65 ensaios na meta-análise de Leucht et al. de 2012 duraram mais de um ano (2). O único follow-up em longo prazo de uma coorte aleatória sugere que a redução antipsicótica gradual e apoiada pode levar a um melhor funcionamento social, sem aumento em longo prazo do risco de recaída, embora os números sejam pequenos (3).

Goff et al. referem evidências usando porcentagens e meios grupais, mas os médicos são confrontados com indivíduos. Mesmo ignorando os problemas com estudos existentes, os números necessários para tratar com antipsicóticos sugerem que os pacientes individuais são mais propensos a não se beneficiar do que beneficiar. Na revisão de Leucht et al, três pacientes precisam receber antipsicóticos de manutenção para que um paciente tenha menor chance de recaída atribuível ao tratamento. Como os médicos fornecem a evidência aos pacientes dessa situação? Como a possibilidade de efeitos positivos pode ser equilibrada com a probabilidade de efeitos adversos sérios e as indicações – mesmo que não confirmadas – de encolhimento cerebral, cognição prejudicada e menor funcionamento social?

As decisões dos pacientes serão influenciadas pelas probabilidades de diferentes resultados e por suas avaliações pessoais desses resultados. Um paciente pode aceitar o risco de rehospitalização em troca da maior chance de uma vida sexual satisfatória, por exemplo, e as avaliações podem, obviamente, mudar ao longo do tempo. O desafio para a pesquisa não é chegar a uma recomendação generalizada a favor ou contra o tratamento com antipsicóticos, mas fornecer evidências mais detalhadas para facilitar a escolha informada de pacientes individuais. Se os médicos apoiam os pacientes para tomar tais decisões, um relacionamento terapêutico mais aberto e confiável pode ser estabelecido, tornando menos provável que os pacientes interrompam a medicação por conta própria.

O Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (National Institute for Research in Health) do Reino Unido financiou o primeiro grande teste de redução e descontinuação antipsicótica gradual em pessoas com condições psicóticas recorrentes, que medirão o funcionamento social e a qualidade de vida, bem como a recaída (4). Isso poderá esclarecer algumas questões sobre o tratamento antipsicótico de longo prazo. Ainda são necessários mais estudos para diferentes grupos de pacientes para fornecer os dados que os pacientes e os médicos precisam para tomar decisões informadas e colaborativas.

Goff DC, et al. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. Am J Psychiatry 2017 May 5;appiajp201716091016.

  1. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD008016.
  2. Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in Remitted First-Episode Psychosis at 7 Years of Follow-up of an Early Dose Reduction/Discontinuation or Maintenance Treatment Strategy: Long-term Follow-up of a 2-Year Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2013 70:913-20.
  3. RADAR trial ISRCTN (International Standard Randomised Controlled Trial Number) 2017 Feb 7. http://www.isrctn.com/ISRCTN90298520

Declaração de conflito de interesse:

Ambos os autores são investigadores num programa de investigação financiado pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (National Institute for Health Research) do Reino Unido, intitulado Investigação sobre Descontinuação e Redução Antipsicótica (RADAR). Os detalhes são descritos no texto e uma referência ao registro de teste é fornecida.

Nenhum o autor tem conflitos de interesse financeiros.

 

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