Nota do editor: Nos próximos meses, a Mad in Brasil publicará uma versão serializada do livro de Peter Gøtzsche, Manual de Psiquiatria Crítica. Neste blog, ele discute os estudos que compararam as diferentes drogas para psicose, bem como os danos de adicionar mais drogas para psicose ao regime terapêutico. A cada quinze dias, uma nova seção do livro será publicada e todos os capítulos estão arquivados aqui.
As diferentes drogas para psicose
Um manual[17:656] observou que uma meta-análise de 2003 mostrou um efeito melhor das drogas de segunda geração do que das de primeira geração.[211] Isso é improvável e devemos lembrar que as comparações diretas são geralmente falhas. Elas são quase sempre conduzidas pelas empresas que vendem as drogas mais novas e o desenho muitas vezes é falho, por exemplo, drogas antigas como haloperidol foram administradas em doses muito altas.[6] Fraude também é um problema. Por exemplo, a AstraZeneca apresentou uma meta-análise de quatro estudos mostrando que a quetiapina era mais eficaz do que o haloperidol, mas documentos internos divulgados por meio de litígios mostraram que a quetiapina era menos eficaz do que o haloperidol.[196]
É muito raro que o título de um artigo lhe dê todas as informações de que você precisa, mas aqui está um exemplo:
“Por que a olanzapina supera a risperidona, a risperidona supera a quetiapina e a quetiapina supera a olanzapina: uma análise exploratória de estudos de comparação direta de antipsicóticos de segunda geração.”[212] Em um sentido matemático, isso é impossível. Se A é maior que B e B é maior que C, então C não pode ser maior que A. Mas na psiquiatria, o impossível é possível.
Não vou entrar em detalhes sobre as vantagens das drogas individuais ou classes de drogas, pois a literatura de pesquisa é pouco confiável. Apenas mencionarei algumas questões.
A meta-análise de 2003 relatou que 4 de 10 drogas de segunda geração eram mais eficazes do que as drogas de primeira geração e que isso não ocorreu porque o haloperidol foi administrado incorretamente.[211] No entanto, os autores observaram que outra meta-análise, de 2000, havia concluído que “Não há evidências claras de que os antipsicóticos atípicos sejam mais eficazes ou melhor tolerados do que os antipsicóticos convencionais”,[213] e que outros pesquisadores e diretrizes compartilhavam dessa visão, por exemplo, as diretrizes de tratamento da Associação Psiquiátrica Americana, a Equipe de Pesquisa de Resultados do Paciente Esquizofrênico financiada pela Agência de Pesquisa e Qualidade em Saúde dos EUA e o Instituto Nacional de Saúde Mental dos EUA.
Os autores não encontraram uma relação dose-resposta para as drogas antigas,[211] ao contrário da meta-análise de 2000 que descobriu que doses altas de haloperidol reduziram o efeito e que observou que quase todos os estudos haviam sido patrocinados pela indústria farmacêutica, o que poderia levar a viés.[213] Esses autores também mencionaram a não publicação de estudos negativos e a publicação apenas de resultados favoráveis, razão pela qual fizeram esforços consideráveis para obter dados completos, por exemplo, no site da FDA.
Os testes diretos entre drogas são um negócio arriscado para as empresas farmacêuticas, e geralmente não os realizam ou garantem que o resultado seja favorável a eles. Dado isso, geralmente é fútil tentar descobrir se algumas drogas são melhores do que outras. Portanto, geralmente devemos esquecer as meta-análises diretas, mas mencionarei uma delas.
É notável que tenha sido possível mostrar em uma meta-análise de ensaios publicados que novas drogas (“segunda geração”) não são melhores do que as antigas (“primeira geração”). Uma enorme meta-análise de 2009 de 150 ensaios com 21.533 pacientes mostrou exatamente isso. Isso significa que os psiquiatras foram enganados por décadas.[214,215]
Um manual observou que atípicos como risperidona, aripiprazol e olanzapina estavam sendo cada vez mais usados para mania e que eles tinham perfis de danos mais favoráveis do que as drogas antigas.[18:114] Minhas habilidades imaginativas podem ser limitadas, mas tenho dificuldade em aceitar que o perfil de danos da olanzapina possa ser melhor do que o de qualquer droga antipsicótica.
No manual sobre psiquiatria infantil e adolescente, os autores deram uma referência a uma meta-análise em rede por autores dinamarqueses[216] no capítulo sobre esquizofrenia.[19:240] Eu coescrevi as diretrizes para realizar tais análises às quais muitas revistas se referem em suas instruções para autores.[217] Para aumentar o poder, uma meta-análise em rede geralmente inclui tanto ensaios controlados por placebo quanto comparações diretas entre drogas. Se as drogas A e B foram comparadas apenas em dois ensaios, mas ambas foram comparadas com placebo ou droga C em três ensaios, haverá oito ensaios fornecendo dados para a comparação de A com B, em vez de apenas dois. Este método é muito atraente, mas também apresenta desafios. Como em outras meta-análises, deve-se ter muito cuidado para que ensaios com efeitos implausivelmente grandes ou com poucos danos não tornem os resultados não confiáveis e para garantir que os dados inseridos na meta-análise possam ser confiáveis.
A meta-análise em rede incluiu 12 ensaios comparando 8 pílulas antipsicóticas entre si ou com placebo em jovens com esquizofrenia e concluiu que 6 drogas eram eficazes conforme medido na PANSS e que 5 drogas eram eficazes para sintomas negativos.[216] Os autores não prestaram atenção se os pacientes já estavam em tratamento antes de serem randomizados, ou se o efeito medido na PANSS era clinicamente relevante (eles não foram relatados como pontuações, mas como tamanhos de efeito, sem desvios padrão). Não é possível concluir nada com base em sua análise, e é altamente suspeito que um efeito também tenha sido encontrado nos sintomas negativos porque as pílulas para psicose pioram os sintomas negativos.
Os autores escreveram que as drogas não têm os mesmos danos, por exemplo, “O ganho de peso foi principalmente associado à olanzapina.” Essa expressão minimiza o dano. O termo “associado a” pertence à pesquisa observacional porque não podemos ter certeza de que uma associação é causal, já que pode ser causada por confundimento. Fazemos ensaios randomizados para eliminar confundimento. Portanto, quando a olanzapina faz as pessoas ficarem obesas em ensaios controlados por placebo, o dano é real e é causado pela olanzapina.
Outro manual também mencionou uma meta-análise em rede de pílulas para psicose em pacientes com esquizofrenia.[16:569] Os autores compararam as drogas quanto ao seu efeito na cognição.[218] Eles incluíram apenas nove ensaios, mas encontraram vários resultados significativos, por exemplo, que quetiapina, olanzapina e risperidona eram melhores que amisulprida e haloperidol, e que quetiapina era melhor que outras drogas em tarefas de atenção e velocidade de processamento. Eles concluíram que quetiapina e olanzapina tiveram os efeitos mais positivos. Isso também é difícil de aceitar, já que essas drogas pioram a cognição. Além disso, muitos estudos mostraram que a olanzapina é uma das drogas mais sedativas, o que não melhora exatamente a atenção e a velocidade.
Já pensei na ideia de tomar uma pílula de olanzapina apenas para sentir como é, mas não o farei. Se eu fosse uma daquelas pessoas que têm um intervalo QT longo no ECG, a olanzapina poderia me matar, pois prolonga esse intervalo e pode causar arritmia ventricular fatal.[134]
A meta-análise da cognição foi particularmente não confiável.[218] Os autores não avaliaram criticamente os ensaios incluídos; três dos nove ensaios nem sequer foram cegos; e alguns foram de qualidade lamentavelmente baixa, pois entre 20% e 85% dos pacientes desistiram. Isso foi lixo entrando, lixo saindo. Os autores até admitiram que a superioridade observada dos atípicos poderia refletir um efeito deletério do haloperidol em alta dose. Por que publicar o lixo então?
Os autores do manual observaram que as diferenças de efeito relatadas nesta meta-análise não tinham relevância clínica, exceto a clozapina, que consideraram mais eficaz do que outras drogas.[16:569]
Outro manual didático ofereceu uma observação preocupante: os atípicos geralmente têm menos danos extrapiramidais,[16:561,20:416] mas a distinção não é totalmente lógica, já que esses danos também podem ocorrer com vários atípicos, especialmente em doses mais altas.[16:561]
O conto de fadas da clozapina
Os autores de um manual didático consideraram a clozapina a droga mais eficaz,[16:569,16:576,18:101,18:235,20:418] e alguns até afirmaram que reduz a mortalidade[17:656] e os suicídios.[16:576,17:656] Também nos dizem que, devido ao seu considerável efeito anticolinérgico, a clozapina não causa sintomas extrapiramidais.[16:576]
Nada disso está correto. No folheto informativo da clozapina, a FDA alerta que “Recém-nascidos expostos a drogas antipsicóticas durante o terceiro trimestre de gravidez estão em risco de sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto”,[219] e em um estudo, 4 dos 104 pacientes tratados com clozapina desenvolveram discinesia tardia.[220]
Alegações de efeitos altamente improváveis devem ser acompanhadas de referências, mas não havia nenhuma. Nunca foi documentado em pesquisas confiáveis que qualquer pílula para psicose reduza a mortalidade, mas foi documentado em ensaios randomizados que essas pílulas aumentam substancialmente a mortalidade.
A suposta superioridade da clozapina também é altamente questionável. Existem meta-análises medíocres que sugerem isso, mas uma revisão Cochrane de boa qualidade não o fez.[221] Ela incluiu 27 ensaios comparativos. A taxa de desistência foi alta, 30%, “deixando a interpretação dos resultados problemática”. Os autores encontraram uma taxa de desistência maior devido a efeitos adversos com clozapina e uma taxa de desistência menor devido a ineficácia, o que sugeriram apontar para uma maior eficácia da clozapina.
Isso não pode ser concluído e a afirmação é falha. Como os eventos adversos ocorrem imediatamente, as pessoas abandonam o estudo mais cedo muito mais devido a eventos adversos do que devido a uma percepção de falta de efeito e, portanto, há menos pacientes usando clozapina que podem abandonar o estudo devido à falta de efeito do que nas drogas comparadoras. Não houve diferenças significativas entre clozapina e olanzapina ou risperidona em termos de sintomas positivos ou negativos da esquizofrenia, enquanto a clozapina pode causar danos mais graves, por exemplo, agranulocitose fatal e uma incidência mais alta de alterações no ECG, que também podem ser fatais. Os autores observaram que dados sobre desfechos importantes como funcionamento cognitivo, qualidade de vida, morte ou uso de serviços estão em grande parte ausentes.
Quanto à alegação de que a clozapina reduz suicídios, não consegui encontrar nenhum ensaio controlado por placebo documentando isso. A clozapina é o único medicamento com uma indicação aprovada pela FDA para reduzir o risco de comportamento suicida, mas, curiosamente, isso não se baseia em um controle placebo, e sim em um ensaio com olanzapina como comparador.[222] Randomizou-se 980 pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo considerados de alto risco de suicídio. As diferenças foram apenas estatisticamente significativas, P = 0,03, tanto para comportamento suicida quanto para tentativas de suicídio. Isso é pouco convincente. Além disso, não podemos excluir a possibilidade de que ambos os medicamentos aumentem os suicídios, mas que a clozapina faça isso em menor grau do que a olanzapina. Finalmente, com P = 0,03, pode ser uma descoberta ao acaso ou um resultado de manipulação de dados.
Adivinha quem apoiou este ensaio? A Novartis, fabricante da clozapina, e 6 dos 13 autores receberam bolsas da Novartis ou eram consultores da empresa. Eles agradeceram a uma organização de pesquisa contratada por monitorar o estudo e cuidar das transferências de dados. Não exatamente um cenário que inspire confiança no que aconteceu e os acadêmicos provavelmente não tiveram muito, se é que tiveram alguma coisa, a ver com a análise de dados e a redação do manuscrito.
Aumentar a dose, usar várias drogas simultaneamente e aumentar as mortes
Um livro observou que pode ser apropriado em alguns casos aumentar a dosagem acima do intervalo aprovado.[17:652] Este é um conselho muito ruim. Isso não levará a um melhor efeito[157], mas a mais danos,[63 ]incluindo matar mais pacientes.[223-227]
Sobre a combinação de várias pílulas para psicose, um livro observou que um efeito melhor não foi documentado, mas pode ser necessário em pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento.[16:577] Outro afirmou que o tratamento combinado nem sempre pode ser evitado e que não foi demonstrado que aumentou a mortalidade.[18:101] Até mesmo afirmou que as drogas para psicose diminuem a mortalidade.
Isso é o máximo de absurdo que se pode chegar na psiquiatria. Em uma citação cuja origem é incerta, a definição de insanidade é fazer a mesma coisa repetidamente e esperar um resultado diferente. Quando as drogas não funcionam, mais do mesmo também não funcionará. E quando drogas altamente tóxicas aumentam substancialmente a mortalidade, mais do mesmo aumentará ainda mais a mortalidade.
Os psiquiatras não percebem que quando um paciente é “resistente ao tratamento”, o que é um termo insultuoso, pois sugere que o paciente é culpado e não a droga, eles não devem aumentar a dose ou adicionar outra droga, mas reduzir gradualmente a primeira droga, o que terá o melhor resultado para o paciente.
Um relatório do Conselho Nacional de Saúde (Danish National Board of Health) da Dinamarca mostrou que metade dos pacientes estava em tratamento com mais de uma pílula para psicose simultaneamente,[228] embora não haja dados científicos que apoiem isso e embora as diretrizes nacionais e internacionais façam recomendações contra isso. Já ouvi que o recorde de uso de pílulas para psicose usadas simultaneamente foi de sete pílulas para psicose.
Um manual didático admitiu que combinações com benzodiazepínicos aumentam a mortalidade,[18:101] o que o Conselho Nacional de Saúde da Dinamarca também alertou, afirmando que as combinações aumentam a mortalidade em 50-65%.[228] No entanto, metade dos pacientes dinamarqueses receberam terapia combinada.[228] O relatório desaconselhou o uso maciço de pílulas para depressão, que também estava fora de controle. Quase metade dos pacientes estava em tratamento com drogas para psicose e drogas para depressão.[228]
O uso de drogas psiquiátricas está fora de controle em todos os lugares. No Reino Unido, metade das prescrições de psiquiatras gerais de pílulas para psicose são emitidas para pessoas com problemas não psicóticos, incluindo ansiedade e problemas de sono, e são particularmente usadas em pessoas com demência e em idosos.[229] Nos Estados Unidos, o uso de pílulas para psicose dobrou em adultos e aumentou oito vezes em crianças em apenas 11 anos.[230] Em 2005, sete crianças por 1.000 estavam em tratamento com as pílulas,[231] e apenas 14% das prescrições eram para psicoses. A maioria era para problemas de comportamento e transtornos de humor.[4]
Estudos observacionais mostram que há mais do que o dobro de mortalidade quando mais de uma pílula para psicose é usada.[223-225] Isso não é um efeito de confundimento. Como já observado, pílulas para psicose podem causar prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares potencialmente fatais, e grandes estudos nos EUA mostraram que as drogas dobram o risco de morte súbita cardíaca de maneira dose-dependente.[226,227] Elas também causam quedas e fraturas de quadril devido à hipotensão ortostática, sedação e perda de consciência, e aumentam os eventos adversos cerebrovasculares.[162]
Os enormes ganhos de peso e diabetes que muitos pacientes experimentam também aumentam a mortalidade. Uma revisão sistemática mostrou que a mortalidade para pacientes com esquizofrenia aumentou consideravelmente em comparação com a população em geral; a razão de mortalidade padronizada mediana para os anos 1970, 1980 e 1990 foram 1,84, 2,98 e 3,20, respectivamente.[232] Os autores observaram que uma explicação óbvia para esse desenvolvimento é o aumento do uso de novas pílulas para psicose, que têm mais probabilidade de causar ganho de peso e síndrome metabólica do que as drogas antigas.
É claro que também existem estudos negando isso, mas eles são falhos.[7:174] Existem muitos truques que se pode usar para fazer um aumento na mortalidade parecer uma diminuição, por exemplo, ignorar que os pacientes não tratados geralmente têm saúde muito mais precária ou usar pessoas-anos em estudos de acompanhamento de segurança após a fase randomizada, em vez de contar corpos mortos, o que não é tendencioso. Em um desses estudos, os autores afirmaram que as pílulas para psicose reduziram a mortalidade em mais de 50% e reduziram os suicídios, enquanto seus dados mostraram que 65% mais pacientes morreram e três vezes mais se suicidaram.[233] Este estudo foi publicado em uma das principais revistas de psiquiatria, JAMA Psychiatry.
Injeções depot, que liberam o medicamento muito lentamente, são recomendadas para pacientes que não estão interessados em tomar pílulas para psicose e frequentemente as interromperão se deixadas a si mesmas.[18:235] Alegou-se que isso é causado pela falta de percepção dos pacientes sobre sua doença, chamada de não conformidade, e que é importante para o prognóstico motivar esses pacientes a aderir ao tratamento.[18:235]
Essa abordagem aos pacientes é horrível. Conheci muitos pacientes que têm excelente percepção de sua doença e entendem mais sobre pílulas para psicose do que seus psiquiatras. Alguns deles sofreram graves danos quando tratados à força ou viram pacientes morrerem repentinamente e estão muito assustados de que também possam ser mortos.
No livro “Querida Luise”, Dorrit Cato Christensen escreve sobre sua filha que foi morta dessa maneira pela psiquiatria.[234] O principal problema com as drogas depot é que elas não podem ser interrompidas mesmo que a vida do paciente tenha se tornado ameaçada, por exemplo, se for detectado que o paciente é um metabolizador lento, como muitas pessoas são. Luise era uma metabolizadora lenta.
Para ver a lista de todas as referências citadas, clique aqui.
***
Mad in Brasil (Texto original do site Mad in America ) hospeda blogs de um grupo diversificado de escritores. Essas postagens são projetadas para servir como um fórum público para uma discussão – em termos gerais – da psiquiatria e seus tratamentos. As opiniões expressas são próprias dos escritores.
Tradução de Leticia Paladino : Graduada em Psicologia pela UERJ, doutoranda em Saúde Pública pela ENSP/Fiocruz, mestre em Saúde Pública pela ENSP/Fiocruz e especialista em Saúde Mental e Atenção Psicossocial pela ENSP/Fiocruz. Pesquisadora e Colaboradora do Laboratório de Estudos e Pesquisas em Saúde Mental e Atenção Psicossocial (LAPS/ENSP/Fiocruz).
