Os antidepressivos não são melhores do que placebo para cerca de 85% das pessoas

Os investigadores não podem prever os 15% que se beneficiam com antidepressivos, e os outros 85% estão desnecessariamente expostos aos danos dos fármacos.

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Os ensaios clínicos descobrem geralmente que os antidepressivos são ligeiramente melhores do que placebo, pelo menos a curto prazo. Contudo, muitos investigadores argumentam que esta diferença – cerca de dois pontos numa escala de 52 pontos de depressão – é clinicamente imperceptível.

A questão é o que significa esta diferença média mínima. Há duas possibilidades:

  1. A maioria das pessoas experimenta apenas uma pequena melhoria no fármaco (uma melhoria de 12 pontos) do que experimentaria num placebo (uma melhoria de 10 pontos); ou
  2. Um pequeno grupo de pessoas experimenta um efeito maior da droga, que é anulado, em média, pelo grupo maior de pessoas que não experimentam qualquer efeito.

Em um novo estudo, os investigadores concluíram agora que é este último – em ensaios clínicos, cerca de 15% das pessoas experimentaram um grande efeito do medicamento antidepressivo que não teriam recebido com o placebo. Os autores escrevem:

“A vantagem observada dos antidepressivos sobre o placebo é melhor entendida como afetando uma minoria de doentes, quer como um aumento da probabilidade de uma Grande resposta, quer como uma diminuição da probabilidade de uma Resposta Mínima”.

O artigo foi publicado em BMJ. Foi liderado por Marc Stone do Center for Drug Evaluation and Research da FDA. Também incluiu o famoso investigador de efeitos placebo de Harvard, Irving Kirsch, bem como investigadores da Johns Hopkins e da Clínica Cleveland.

O estudo foi uma análise a nível de participantes dos ensaios com antidepressivos, duplo-cego, controlados por placebo, para tratar a depressão, que haviam sido submetidos à FDA. Os dados incluíram 242 estudos que foram realizados entre 1979 e 2016 – um total de 73.388 participantes.

Os investigadores contabilizaram a idade, o sexo e a gravidade da depressão na sua análise.

Consistentes com a investigação anterior, encontraram a diferença habitual, mínima, de menos de dois pontos entre o medicamento e o efeito placebo, em média, em todos os 73.388 participantes.

“A diferença entre o medicamento e o placebo foi de 1,75 pontos”, escrevem eles.

(Esta é a média para adultos. Para crianças e adolescentes, a diferença média entre a droga e o placebo era inferior a 1 ponto, a 0,71).

Tanto para a droga como para o grupo placebo, os adultos tinham mais probabilidades de melhorar se fossem mais jovens e tivessem piores sintomas no início do ensaio.

No entanto, como se tratava de uma análise individual ao nível do paciente, os investigadores também conseguiram decompor as estatísticas mais detalhadamente. Descobriram que aqueles que tomaram a droga tinham um pouco mais de probabilidade de experimentar uma grande melhoria do que os do grupo de placebo.

Escrevem: “Cerca de 15% dos participantes têm um efeito antidepressivo substancial para além de um efeito placebo em ensaios clínicos”.

Essencialmente, os investigadores sugerem que existe um pequeno grupo de pessoas para as quais a resposta ao placebo não acontece realmente e para as quais os medicamentos antidepressivos reduzem os sintomas.

Mais informações

Tanto o grupo da droga como o grupo do placebo tiveram taxas extremamente elevadas de melhoria dos sintomas: 84,4% do grupo do placebo constatou que os seus sintomas de depressão melhoraram, enquanto 88,5% do grupo da droga melhorou. No entanto, em muitos casos, esta “melhoria” foi pequena.

Mais importante é o número de pessoas que experimentaram uma grande melhoria. Esta melhoria é mais susceptível de ser clinicamente relevante. Os investigadores descobriram que aqueles que tomavam o fármaco tinham maior probabilidade de experimentar este nível de melhoria – 24,5% do grupo de antidepressivos melhoraram muito, contra 9,6% do grupo de placebo.

Com base nestes números, parece haver um pequeno grupo – cerca de 15% das pessoas – que experimentam uma grande resposta ao fármaco que de outra forma não melhoraria para este nível.

Infelizmente, os investigadores não encontraram uma forma de prever quem, exatamente, está nestes 15%. Escrevem que se todas as pessoas com um diagnóstico de depressão receberem um antidepressivo, cerca de sete pessoas precisam de receber o fármaco (e assim serem expostas aos efeitos nocivos sem qualquer benefício) antes que uma pessoa beneficie.

“É necessária mais investigação para identificar o subconjunto de doentes que provavelmente necessitarão de antidepressivos para encontrarem uma melhoria substancial”, escrevem eles.

“O potencial de benefício substancial deve ser ponderado em relação aos riscos associados à utilização de antidepressivos, bem como a consideração dos riscos associados a outros tratamentos que tenham demonstrado benefícios semelhantes”.

Os riscos comuns dos antidepressivos incluem aumento de peso, disfunção sexual, e entorpecimento emocional, e os medicamentos são um desafio para descontinuar uma vez iniciado com eles.

Explicações para os resultados

Apesar de alguns dizerem de que o efeito placebo tenha aumentado ao longo do tempo – fazendo com que os novos medicamentos pareçam piores – os investigadores descobriram que o efeito placebo tem permanecido estável desde os anos 80.

Os “sintomas de depressão” medidos em questionários comuns de depressão incluem respostas corporais como dormir e comer e os efeitos sedativos e o aumento de apetite, que fármacos poderiam ser responsáveis por alguma desta melhoria.

Outra explicação é que algumas pessoas recebem um efeito placebo melhorado porque podem dizer, a partir dos efeitos secundários, que estão no grupo das drogas ativas (quebrando o “cego” do estudo).

Os ensaios clínicos também costumam escolher manualmente os seus participantes, procurando aqueles que não têm outras condições e que não são suicidas. Isto torna-os muito diferentes dos indivíduos mais frequentemente tratados com os fármacos na vida real.

De fato, num estudo realizado este ano, outros investigadores descobriram que a resposta ao tratamento é muito inferior na vida real. Por exemplo, num estudo em que mais de mil pessoas com depressão foram tratadas com medicamentos antidepressivos – mais de metade em múltiplos medicamentos – bem como a terapia e a hospitalização, menos de um quarto responderam ao tratamento.

Noutro estudo, esses mesmos investigadores também descobriram que aqueles com depressão mais grave, aqueles com ansiedade comórbida, e aqueles que eram suicidas, eram os menos susceptíveis de se beneficiar dos medicamentos.

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Stone, M. B., Yaseen, Z. S., Miller, B. J., Richardville, K., Kalaria, S. N., & Kirsch, I. (2022). Response to acute monotherapy for major depressive disorder in randomized, placebo-controlled trials submitted to the US Food and Drug Administration: individual participant data analysis. BMJ, 378(e067606). http://dx.doi.org/10.1136/ bmj-2021-067606 (link)

[trad. e edição Fernando Freitas]