A Ilusão Visual da Eficácia em Ensaios de Drogas Psiquiátricas

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Relatórios publicados de ensaios clínicos de medicamentos psiquiátricos normalmente incluem um gráfico mostrando a eficácia do medicamento em estudo na redução dos sintomas do distúrbio em comparação com placebo. Estes gráficos são visualmente convincentes. Eles quase sempre mostram uma separação notável entre o medicamento em estudo e o placebo na redução dos sintomas ao longo do tempo, e assim o leitor pode ver o que os autores do estudo concluem: O medicamento em estudo, em uma ou outra dose, é um tratamento eficaz para o distúrbio.

Estes gráficos, no entanto, apresentam uma ilusão de eficácia. É feito de forma muito simples: Os gráficos são montados com um eixo vertical que, em essência, atua como uma lupa.

Em um recente relatório do MIA intitulado Anatomia de uma Indústria: Comércio, Pagamentos aos Psiquiatras e Traição ao Bem Público, Mad in America analisou as influências financeiras presentes quando sete novos psicotrópicos foram introduzidos no mercado entre 2013 e 2017: quatro antipsicóticos, um antidepressivo e dois medicamentos para a discinesia tardia. Os relatórios publicados sobre os ensaios mais importantes destes medicamentos apresentavam sempre uma ilusão gráfica deste tipo, uma ilusão que pode ser revelada ao se refazer o gráfico dos dados de eficácia com um eixo vertical adequado.

Aqui estão os gráficos que mostram esta ilusão de eficácia para cada um dos sete medicamentos, juntamente com gráficos semelhantes para um quinto antipsicótico que foi aprovado em 2020 (lumateperona).

Antipsicóticos orais como um tratamento para a esquizofrenia

Em ensaios cruciais de um medicamento que está sendo testado como tratamento para esquizofrenia, a medida do resultado primário é a redução dos sintomas na Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS). A escala é composta de 30 perguntas, com cada resposta pontuada de 1 a 7, e assim é uma escala de 210 pontos (com possíveis pontuações variando de 30 a 210.) Entretanto, os gráficos de eficácia em relatórios publicados não utilizam essa faixa de possíveis pontuações enquanto eixo vertical; em vez disso, utilizam regularmente um segmento de 25 a 30 pontos da escala PANSS, que atua como uma lupa ao apresentar a “separação” entre droga e placebo.

Rexulti/brexpiprazol

Em um estudo da fase III publicado em 2015, três doses de brexpiprazol foram comparadas com placebo durante um período de seis semanas. Aqui está o gráfico que mostra a eficácia do medicamento nestas três doses:

Parece que há um curso significativamente diferente para aqueles tratados com brexpiprazol em comparação com placebo. No entanto, o eixo vertical fala de uma redução nos sintomas de 0 a 25 pontos na escala PANSS. Esse é o efeito de ampliação: Não há nenhuma informação neste gráfico que diga que esta queda de pontos ocorreu em uma escala de 210 pontos. O uso de um segmento de 25 pontos da escala, ao invés de um segmento com pontuação de 180 pontos, poderia ser dito para ampliar a diferença por um fator de sete (180/25).

A perspectiva adequada seria um gráfico que traçasse a pontuação PANSS com um eixo vertical de 30 a 210 pontos. Isto representaria o curso clínico dos quatro grupos ao longo das seis semanas, e revelaria se havia uma diferença significativa entre os grupos placebo e brexpiprazol.

Como pode ser visto neste gráfico, quase não há diferença no status clínico dos quatro grupos em qualquer momento durante as seis semanas. Os pesquisadores determinaram que é necessário haver pelo menos uma diferença de 15 pontos nos escores de PANSS entre o medicamento e o placebo para que o tratamento proporcione um benefício clinicamente importante, e nenhuma das três doses de brexpiprazol atendia a esse padrão.

Este gráfico também revela que “significância estatística” não deve ser confundida com significância clínica. Embora os resultados para os três coortes brexpiprazol pareçam indistinguíveis, duas das três doses – as doses de 2 mg e 4 mg – foram espremidas sobre a linha “estatisticamente significante”, e isto levou os autores do estudo a concluir que a droga era segura e eficaz nestas doses.

O primeiro gráfico acima apresentou uma queda nos sintomas; o segundo gráfico apresentou a pontuação do PANSS. É possível reaplicar o efeito de ampliação às pontuações do PANSS substituindo o eixo de 30 a 210 pontos por um que vai de 70 a 95 pontos. Assim como no primeiro gráfico, agora aparece uma separação notável entre droga e placebo. Há a mesma ampliação de sete vezes dos resultados.

A descoberta “segura e eficaz” em um artigo publicado, junto com o visual que fala de uma notável separação nos sintomas entre droga e placebo, fornece a “evidência” de como um fabricante de drogas pode usar para promover o seu produto. O fabricante paga aos psiquiatras para servirem como seus conselheiros, consultores e palestrantes e, coletivamente, este grupo elabora os resultados do estudo, escreve revisões adicionais do medicamento e fala sobre sua utilidade em jantares, conferências e webinars CME.

Essa promoção transformou o Rexulti em um medicamento comercialmente bem-sucedido, que gerou US$ 1,4 bilhão em vendas de Medicare e Medicaid de 2015 a 2019.

Vraylar/cariprazina

Em um ensaio fase III de cariprazina, publicado em 2015, duas doses de cariprazina foram comparadas com placebo e com uma dose de 10 mg de aripiprazol. O gráfico de eficácia que foi publicado utilizou o mesmo eixo vertical de 25 pontos mostrando uma queda nos sintomas como fez a publicação brexpiprazol.

O gráfico mostra uma notável separação nos sintomas entre o grupo placebo e os três grupos tratados com cariprazina ou aripiprazol, com esta separação se tornando aparente na segunda semana e mais pronunciada ao longo do tempo.

Agora, aqui está um gráfico que mostra a pontuação de seus PANSS ao longo do tempo:

 

Mais uma vez, a falta de significância clínica é evidente neste visual. O gráfico fornece o mesmo entendimento que os dados numéricos. No final do estudo, havia apenas uma diferença de 10 pontos entre placebo e a dose de 6 mg de cariprazina, e a diferença entre placebo e droga era ainda menor do que a dose de 3 mg. Tanto o gráfico quanto os dados indicam um tratamento medicamentoso que não proporcionou um benefício clínico significativo.

Entretanto, as pequenas diferenças na pontuação do PANSS foram “estatisticamente significativas”, e assim os autores concluíram que a cariprazina era segura e eficaz tanto na dose de 3 mg como na de 6 mg. O maquinário promocional usual entrou em ação assim que o medicamento foi aprovado, e ainda outro medicamento bilionário nasceu. As vendas de Medicare e Medicaid de Vraylar totalizaram $1,2 bilhões de dólares de 2016 a 2019.

Caplyta/lumateperone

Um ensaio fase III de lumateperona, publicado em 2020, comparou duas doses de lumateperona com placebo durante um período de quatro semanas. O gráfico de eficácia utilizou um eixo vertical de 16 pontos, que aumentou o efeito de lupa 11 vezes.

Mais uma vez, parece que há uma diferença significativa na diminuição dos sintomas no PANSS para os dois grupos medicados em comparação com placebo. Aqui está um gráfico de suas pontuações no PANSS durante o período de quatro semanas:

Mais uma vez, parece que há uma diferença significativa na diminuição dos sintomas no PANSS para os dois grupos medicados em comparação com placebo. Aqui está um gráfico de suas pontuações no PANSS durante o período de quatro semanas:

Não há praticamente nenhuma separação entre os grupos medicados e placebo neste gráfico. Na verdade, havia apenas uma diferença de 3,2 pontos nos resultados do PANSS no dia 28 entre placebo e a dose de 42 mg, e uma diferença de 2,4 pontos entre placebo e a dose de 24 mg. Estas diferenças, em uma escala de 210 pontos, não tinham significado clínico, e ainda assim a dose de 42 mg foi considerada como proporcionando um benefício estatisticamente significativo.

Igualmente revelador, a dose de 24 mg não passou o obstáculo “estatisticamente significativo”. Como havia uma pequena diferença nas notas de base para as duas doses, a redução total dos sintomas para a dose de 42 mg foi 1,6 pontos maior do que para a dose de 24 mg, e no mundo de significância estatística, essa diferença minúscula separou um medicamento “eficaz” de um “não eficaz”.

Como a lumateperona não chegou ao mercado até 2020, ainda não há registro público de vendas de Medicaid e Medicare da Caplyta.

Antipsicóticos injetáveis como tratamento para esquizofrenia

Abilify Maintena/aripiprazole uma vez por mês

Em um estudo de 12 semanas de aripiprazole uma vez por mês como tratamento para uma exacerbação aguda da esquizofrenia, os pacientes foram randomizados para placebo ou para um regime de aripiprazole oral e uma dose injetável durante as duas primeiras semanas, com a dose oral interrompida após esse período.

O gráfico de eficácia no artigo publicado utilizou um eixo vertical de 30 pontos que traçou uma diminuição na pontuação do PANSS durante as 12 semanas (uma ampliação de seis vezes os resultados). O visual retrata uma diferença dramática na redução dos sintomas entre os dois grupos.

Entretanto, a diferença de 14,6 pontos entre droga e placebo nas 12 semanas ainda não atingiu o nível “mínimo” de uma “diferença clinicamente importante”. Um gráfico que mostra a pontuação do PANSS em um eixo vertical adequado mostra uma separação visível nos sintomas, mas, ao mesmo tempo, fornece um contexto para entender por que esta diferença era de um tipo modesto e ainda assim ficou aquém de uma diferença clinicamente significativa.

Otsuka e Lundbeck trouxeram o Abilify Maintena ao mercado em 2014 como tratamento para esquizofrenia e como tratamento de manutenção para bipolar. As vendas de Medicare e Medicaid dos injetáveis de 2014 até 2019 totalizaram US$ 3 bilhões.

Aristada/aripipiprazole lauroxil

A eficácia do lauroxil aripiprazole injetável foi avaliada durante um período de 12 semanas como tratamento para uma exacerbação aguda da esquizofrenia. O gráfico de eficácia no artigo publicado utilizou um eixo vertical de 25 pontos (uma ampliação de sete vezes os resultados). Os resultados da eficácia, que compararam duas doses diferentes de placebo, parecem muito semelhantes aos do estudo Abilify Maintena.

 

Um gráfico de seus escores de PANSS revela que a separação entre placebo e uma dose injetável é ligeiramente menor do que nos ensaios de Abilify Maintena. A diferença entre placebo e droga parece ser de um tipo mínimo (12 pontos para a dose de 882 mg, e 11 pontos para a dose de 441 mg), e assim nenhuma das doses atingiu o padrão de 15 pontos para uma diferença clinicamente importante.

As vendas de Medicaid e Medicare da Aristada totalizaram 726 milhões de dólares de 2015-2019.

 

 

 

 

Medicamentos para a discinesia tardia

A escala de movimento involuntário anormal (AIMS) usada para medir sintomas de discinesia tardia avalia os movimentos em sete áreas, com pontuação de 0 a 4. Portanto, é uma escala de 28 pontos.

Austedo/deutetrabenazina

Em um ensaio de 12 semanas de deutetrabenazina, o gráfico de eficácia utilizou um eixo vertical de 3 pontos para representar quedas na pontuação do AIMS (uma ampliação de nove vezes.) O gráfico mostra uma diminuição dramática nos sintomas de Discenia Tardia para o grupo de deutetrabenazina em comparação com o placebo, com a separação evidente ao final de quatro semanas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

De fato, ao final de 12 semanas, havia apenas uma diferença de 1,4 pontos na redução dos sintomas na escala AIMS entre a droga e o placebo, com esta diferença mínima esclarecida quando as pontuações dos sintomas são traçadas em um eixo vertical de 28 pontos.

A diferença de 1,4 pontos foi considerada “estatisticamente significativa”, e assim os pesquisadores concluíram que a dutetrabenazina era segura e eficaz como tratamento para a Discinesia Tardia. Entretanto, pode-se pensar que uma diferença de 1,4 pontos em uma escala de 28 pontos não seria clinicamente perceptível, e duas medidas de resultados secundários provaram ser esse o caso. Não houve diferença “estatisticamente significativa” nos resultados com base na “Impressão Global de Mudança” do clínico, e isso provou ser verdade também para as auto-avaliações dos pacientes. Nem os clínicos nem os pacientes notaram uma diferença significativa nos “resultados globais” no final de 12 semanas.

As vendas de Medicaid e Medicare da Austedo totalizaram 581 milhões de dólares de 2017 a 2020.

Ingrezza/valbenazina

Um ensaio de seis semanas de valbenazina produziu uma queda semelhante nos sintomas para os pacientes medicados, e como os pacientes com placebo neste estudo não melhoraram, o gráfico de eficácia que foi publicado, usando um eixo vertical de 4 pontos, mostrou uma separação íngreme do placebo para ambas as doses de valbenazina (40 mg e 80 mg).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entretanto, o mapeamento dos sintomas de Discinesia Tardia em um eixo vertical de 28 pontos mostra uma diferença muito mais modesta entre droga e placebo.

Uma medida de resultado secundário revela mais uma vez qual dos dois gráficos reflete melhor a realidade clínica. Ao final de seis semanas, não havia diferença “significativa” entre placebo e qualquer uma das doses de droga em uma medida de resultado intitulada “Impressão Clínica Global de Mudança-Discinesia Tardia”. Este é um resultado que fala da incapacidade dos clínicos de notar uma diferença nos resultados “globais” dos grupos medicamentosos e placebo.

As vendas de Medicare e Medicaid da Ingrezza totalizaram $1,2 bilhões de dólares de 2017-2019.

O mais recente antidepressivo

É agora bastante conhecido que os ensaios clínicos de antidepressivos de “segunda geração” não demonstraram grande benefício na escala HAM-D que foi usada para avaliar os resultados primários quando esses medicamentos chegaram ao mercado. Nos ensaios de vortioxetina, um antidepressivo aprovado pela FDA em 2013, a Escala de Depressão Montgomery-Asberg (MADRS) foi utilizada para avaliar a eficácia. Esta é uma escala de 60 pontos que avalia os sintomas em 10 domínios, com uma pontuação de 0 a 6 para cada domínio.

Brintellix/vortioxetina

Um ensaio aleatório americano de vortioxetina comparou duas doses do medicamento com placebo durante um período de oito semanas. O gráfico de eficácia no relatório publicado usou uma escala de 18 pontos para representar diminuições nos escores do MADRS (aumento de três vezes), e enquanto mostrava uma separação entre placebo e ambas as doses do medicamento, a separação visual não foi tão pronunciada como nos ensaios antipsicóticos, refletindo como o efeito de aumento foi muito menor nesta apresentação de dados.

Quando as pontuações do MADRS são plotadas em um eixo de 60 pontos, a diferença entre placebo e as duas doses de vortioxetina quase desaparece.

Na oitava semana, havia uma diferença de 3,2 pontos nos sintomas na escala MADRS entre placebo e a dose de 20 mg de vortioxetina, bem como uma diferença de 1,9 pontos entre placebo e a dose de 10 mg. Embora os resultados para as duas coortes de vortioxetina fossem quase idênticos, verificou-se que a dose de 20 mg produzia um benefício sobre o placebo que era “estatisticamente significativo”, enquanto a dose de 10 mg não alcançou este padrão.

Outros ensaios de vortioxetina produziram resultados similares, com algumas doses consideradas como proporcionando um benefício “estatisticamente significativo”, e outras doses não atingiram este padrão. Mesmo assim, Takeda e Lundbeck, com a ajuda dos psiquiatras que receberam para servir como seus consultores, assessores e palestrantes, ainda encontraram sucesso no mercado com este medicamento, com as vendas do Medicaid e Medicare totalizando $1,25 bilhões de dólares de 2014 a 2019.

lusões Visuais: Chave para a comercialização de medicamentos psiquiátricos

Os relatórios publicados dos oito ensaios analisados aqui apresentaram todos gráficos que proporcionaram um “visual” de drogas que eram bastante eficazes na redução dos sintomas do transtorno. Os gráficos falavam de tratamentos que começaram a proporcionar um benefício sobre o placebo bastante rapidamente, com este benefício sustentado e muitas vezes se tornando mais pronunciado ao final do estudo.

Estes gráficos de eficácia são o que fica na mente dos prescritores. A apresentação visual substitui os dados numéricos, e estes gráficos são usados regularmente em apresentações em eventos de jantar, conferências, e webinars CME. Eles falam de uma separação do tratamento medicamentoso do placebo ao longo do tempo, e assim apresentam uma compreensão visual de como o curso clínico dos pacientes tratados é superior ao curso em pacientes não tratados (que é como o grupo placebo é visto).

No entanto, nos estudos antipsicóticos analisados aqui, nem uma única dose de qualquer um dos cinco antipsicóticos produziu um benefício que atendeu ao padrão de uma “diferença clinicamente importante” sobre o placebo. Nos ensaios dos dois medicamentos para a Discenesia Tardia, nenhum deles produziu um benefício sobre o placebo que fosse clinicamente perceptível. O mesmo se aplicou à vortioxetina: nenhuma das duas drogas produziu um benefício sobre o placebo que, em uma escala de 60 pontos, seria clinicamente perceptível.

Em todos os casos, o quadro visual da eficácia significativa do medicamento surgiu do uso de um eixo vertical que servia como lupa, ampliando drasticamente as diferenças entre o medicamento e o placebo.

No entanto, como foi visto acima, uma imagem diferente emerge quando os sintomas são representados em um gráfico que emprega toda a gama de possíveis pontuações como seu eixo vertical. O efeito de ampliação desaparece, e o visual está agora em sincronia com os dados que falam de um medicamento que falhou em fornecer um benefício clinicamente significativo.

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Atualização: Este artigo foi atualizado para refletir que embora o PANSS seja uma escala de 210 pontos, o intervalo de pontuação possível é de 30 a 210 (um intervalo de 180 pontos.) Os gráficos do PANSS tinham anteriormente um eixo y de 0 a 210; os gráficos atualizados usam um eixo y de 30 a 210.