Nota do editor: Nos próximos meses, a Mad in Brasil publicará uma versão serializada do livro de Peter Gøtzsche, Manual de Psiquiatria Crítica. Neste blog, ele discute como os manuais didáticos retratam os dados de imagens cerebrais para diagnósticos psiquiátricos e as falhas desse tipo de pesquisa. A cada quinze dias, uma nova seção do livro será publicada e todos os capítulos estão arquivados aqui. 

De acordo com a narrativa psiquiátrica, a psiquiatria é construída sobre o modelo biopsicossocial da doença que leva em conta a biologia, a psicologia e os fatores socioambientais ao explicar por que as pessoas adoecem. [8]

A realidade é muito diferente. Desde que o presidente da Sociedade Americana de Psiquiatria Biológica, Harold Himwich, em 1955, surgiu com a ideia absurda de que pílulas para psicose funcionam como insulina para diabetes,[4:46] a psiquiatria biológica tem sido o modelo de doença predominante.

Apesar de 15 anos de intenso estudo, não consegui encontrar nenhuma contribuição importante da psiquiatria biológica para nossa compreensão das causas dos transtornos psiquiátricos e como eles devem ser tratados.

A forte crença na psiquiatria biológica também é dominante nos manuais didáticos. Há muito sobre estudos de varredura cerebral e química cerebral e, comparativamente, pouco sobre traumas, outros fatores psicossociais, pobreza, discriminação e outras condições de vida precárias, embora sejam determinantes importantes para transtornos psiquiátricos. [35,36,61]

Um manual didático foi particularmente enganoso ao observar que fatores causais sociais, como pobreza, solidão e falta de moradia, são de natureza mais indireta e contribuem para a manutenção de doenças já estabelecidas. [18:27]

Um pouco de luz aparecia aqui e ali. Em outro momento, no mesmo manual, outros psiquiatras contradizem isso. Eles escreveram que melhorias gerais nos padrões de moradia, oportunidades de trabalho e apoio familiar têm grande importância para a prevenção primária, e que traumas, como perdas e abuso físico e emocional, são fatores importantes para o desenvolvimento de psicopatologia. [18:293]

Em outro manual, observou-se, com referência,[62] que os traumas da infância estão associados à metilação elevada no DNA do fator neurotrófico derivado do cérebro em pacientes com transtorno de personalidade limítrofe e que aqueles que respondem à psicoterapia têm uma diminuição na metilação do DNA.[17:41] No entanto, o artigo citado mostrou que, para todos os pacientes, a psicoterapia aumentou significativamente a metilação. Assim, as informações do manual didático eram enganosas, pois obviamente não se pode separar os que responderão antecipadamente dos que não responderão. Os autores do artigo até culparam os pacientes pela calamidade: “Os respondedores fracos foram os principais responsáveis [minha ênfase] pelo aumento”.

Os autores dos manuais didáticos fizeram um grande esforço para convencer seus leitores de que a origem dos problemas psiquiátricos não deveria ser buscada nas condições de vida das pessoas, mas no cérebro. Assim, eles propagaram a ideia de que os transtornos psiquiátricos são percalços individuais e não algo que vem principalmente de fora do indivíduo e afeta secundariamente o cérebro.

Dizem-nos que a psiquiatria biológica criou resultados importantes em genética, psicofarmacologia e técnicas de imagem,[17:919] e que estudos de imagem na depressão levaram a um maior conhecimento do papel do hipocampo, o que produziu resultados clinicamente relevantes.[17:910] Muito convenientemente, os autores “esqueceram” de nos dizer de que maneira os estudos de imagem foram úteis para os médicos.

Um dos manuais didáticos explicava que a neuropsiquiatria é um desenvolvimento adicional do que antes era chamado de psiquiatria biológica.[17:207] Mas uma ideia errônea não se torna baseada em evidências ou útil, dando-lhe um novo nome. E postular que bilhões de pessoas têm cérebros errados, que essencialmente é o que a psiquiatria biológica faz, é o pior possível.

Esquizofrenia e distúrbios relacionados

Os manuais didáticos afirmavam ser indiscutível que a esquizofrenia tem um fundo neurobiológico;[20:401] que a esquizofrenia[16:207,18:39,18:79] e os distúrbios afetivos têm uma base orgânica;[18:39] e que ressonância magnética e a Tomografia por emissão de pósitrons (PET scan) mostraram atrofia cerebral e metabolismo cerebral perturbado em pacientes com esquizofrenia e depressão.[18:27]

Ao declarar a esquizofrenia uma doença orgânica, os psiquiatras se concentraram em estudos de imagens cerebrais e na química do cérebro, e as informações nos manuais didáticos costumavam ser muito detalhadas. Por exemplo, um deles observou que pacientes com esquizofrenia têm ventrículos aumentados, lobos temporais menores (giro temporal superior), estruturas temporais mediais menores (hipocampo, amígdala e para-hipocampo) e lobos frontais menores.[19:227] Em particular, a massa cinzenta parecia ter sido afetada. Foi alegado que, como várias dessas alterações ocorrem já no início da doença, elas provavelmente não são resultado de medicação de longo prazo.[19:227]

Essas alegações são contraditas por estudos que descobriram que as pílulas para psicose encolhem o cérebro de acordo com a dose e que a doença não poderia explicar essas mudanças,[63,64] mas os autores dos manuais didáticos evitaram comentar esses estudos bem conhecidos.

Um dos manuais admitiu que parte da redução na massa cinzenta observada com PET scans ou RMF (ressonância magnética funcional, que mede as pequenas mudanças no fluxo sanguíneo que ocorrem com a atividade cerebral) pode ser causada pelo uso de pílulas para psicose, mas acrescentou que várias alterações ocorrem já no início da doença e que também ocorrem alterações cerebrais naqueles que posteriormente desenvolvem psicose. [17:309] Outro mencionou que, embora as alterações cerebrais fossem pequenas, elas também foram observadas em pessoas que não receberam pílulas para psicose antes.[16:221]

O problema com tais declarações é que os estudos de varredura do cérebro são altamente pouco confiáveis, como explicarei em detalhes abaixo. Se algum estudo confiável tivesse mostrado isso, teria sido um grande triunfo para a psiquiatria biológica e teríamos ouvido falar deles incessantemente, mas não o fazemos e, em ambos os casos, os autores não deram nenhuma referência às suas notáveis reivindicações.

Outro manual afirmava estar bem fundamentado que havia alterações neuroanatômicas; que pacientes psicóticos têm ventrículos aumentados e 4% menos massa cinzenta do que pessoas saudáveis; e que os pacientes do primeiro episódio também apresentaram isso, embora em menor grau do que em pacientes crônicos.[20:405] Por outro lado, os autores também observaram que os achados eram contraditórios, com referência a uma meta-análise de mais de 18.000 indivíduos com esquizofrenia,[65] e observaram que, embora haja uma perda progressiva de tecido cerebral ao longo do tempo, é muito difícil separar fatores causais, por exemplo, drogas e abuso de drogas. 20:406

Essa honestidade não durou muito. Os mesmos autores afirmaram que a psicose não tratada aumenta a perda de volume cerebral e que é provável que as pílulas para psicose possam oferecer alguma proteção. Isso nunca foi mostrado e é extremamente improvável. Pílulas para psicose não protegem o cérebro; eles prejudicam o cérebro de várias maneiras (veja o Capítulo 7). Muitos estudos mostraram que as pílulas para psicose matam as células nervosas,[4:176,5:63] e encolhem o cérebro também.[63,64]

Distúrbios afetivos

Para distúrbios afetivos, as opiniões dos autores dos manuais didáticos foram mais divididas do que para psicoses. Alguns estavam muito confiantes de que as doenças são biológicas, enquanto outros tinham reservas.

Dizem-nos que os quadros depressivos estão associados a alterações neurobiológicas; que há alteração inespecífica da substância branca;[17:357] que as dificuldades cognitivas nos distúrbios afetivos podem estar relacionadas à neurodegeneração;[17:358] que RM e PET sugerem um componente biológico significativo;[18:113,18:122] que a depressão prolongada não tratada pode explicar a atrofia cerebral que pode ser medida;[18:124] e que crianças bipolares têm diminuição do volume da amígdala e uma conexão alterada entre o córtex pré-frontal, os gânglios da base e o sistema límbico.[19:216]

Um manual observou que a depressão recorrente ou prolongada causa atrofia do hipocampo.[16:267,16:557] No mesmo livro, no entanto, outros autores escreveram que não estava claro se as hiperintensidades da substância branca no bipolar eram causadas pela doença ou pelo tratamento ou estavam presentes antes de qualquer um deles.[16:295]

Essa foi uma das raras admissões nos manuais de que as mudanças observadas nas varreduras cerebrais podem ser causadas pelas drogas. Normalmente, essa possibilidade era totalmente ignorada, como também ocorre em artigos científicos. O editor de um dos manuais didáticos[18] , o professor Poul Videbech, publicou em 2004 uma meta-análise de estudos de imagem[66] onde relatou que a depressão causa uma redução de 9% no tamanho do hipocampo, citado por um dos manuais didáticos.[20:433] Discutindo as limitações de seu estudo, Videbech observou que estudos transversais, como os que ele incluiu na meta-análise, não podem concluir sobre a causalidade. Ele perguntou: “A depressão causa encolhimento do hipocampo ou os indivíduos com hipocampos pequenos são suscetíveis à depressão?”

Não ocorreu a Videbech que as pessoas com depressão são tratadas com pílulas para depressão e que poderiam ser as pílulas que causavam a atrofia cerebral. Ele não mencionou essa possibilidade, nem mesmo ao discutir os fatores de confusão, incluindo estresse e abuso de álcool. Ele observou que, em três estudos, um volume menor no hipocampo direito ou densidade reduzida no esquerdo “estava associado à má resposta à medicação antidepressiva” e que, se esse resultado for confirmado, “é clinicamente muito interessante como potencial preditor de resposta ao tratamento”.

Não consigo entender esta frase. Parece-me que Videbech sugeriu que, talvez no futuro, todas as pessoas deprimidas deveriam fazer uma tomografia cerebral. Isso não vai acontecer.

TDAH

Estranhamente, o TDAH – um dos diagnósticos mais controversos em toda a medicina – foi considerado um dos transtornos psiquiátricos com as evidências mais fortes de uma etiologia neurobiológica.[17:612] Foi chamado de distúrbio do desenvolvimento neurológico,[16:462] ou distúrbio do desenvolvimento neuropsiquiátrico,[17:610] caracterizado principalmente por fatores de risco biológicos, e não principalmente pela exposição a fatores de risco psicossociais e eventos estressantes na infância.[19:51] Alegou-se que o TDAH representa uma disfunção de órgão cerebral e que estudos clínicos e neurorradiológicos mostraram atividade disfuncional nos lobos frontais.[19:112]

Historicamente, o TDAH era chamado de “disfunção cerebral mínima” e o foco estava em um dano cerebral estrutural que ninguém jamais havia visto. [17:610]

O fato é que o TDAH é uma construção social e que nenhum estudo confiável mostrou qualquer origem biológica para essa construção, ou que os cérebros das pessoas com esse diagnóstico são diferentes dos cérebros de outras pessoas.[7,10] Um livro que observou que as varreduras de TC e RM mostraram menos tecido cerebral e menos substância branca reconheceu que existem muitos problemas metodológicos com estudos de imagem.[17:612]

Em contraste, um capítulo sobre TDAH escrito por dois psicólogos não tinha reservas.[20:469] Alegou, com referências, que os pacientes diagnosticados com TDAH têm tamanho menor especialmente do núcleo caudado direito, cerebelo e volume total do cérebro;[67] que possuem menos substância cinzenta no núcleo caudado direito, córtex pré-frontal ventromedial e giro cingular rostral, que não estão relacionados ao uso de medicamentos para TDAH;[68] e que as varreduras de RMF também mostraram diferenças para pessoas saudáveis.[69]

Seria uma perda de tempo ler esses artigos porque toda a literatura sobre digitalização é altamente não confiável (veja abaixo nesta página). Mas brevemente, o primeiro estudo foi uma meta-análise de estudos de ressonância magnética que incluiu todas as regiões em todos os estudos e encontrou reduções globais para indivíduos com TDAH em comparação com indivíduos de controle, com um tamanho de efeito de 0,41.[67] Um tamanho de efeito tão grande é uma medida da quantidade de viés nos estudos revisados e não de diferenças verdadeiras. Em outras palavras: lixo entra, lixo sai.

O segundo estudo também foi uma meta-análise, predominantemente de estudos muito pequenos, que sabemos serem pouco confiáveis.[68] Incluiu dois conjuntos de dados, e um tinha apenas 34 pacientes com TDAH nos estudos, em média, o outro apenas 16 pacientes.

O terceiro estudo incluiu 20 pacientes com TDAH.[69]

Todos os três artigos e outros semelhantes devem ser ignorados. Os psicólogos se vestiram de cientistas sérios e depois citaram puro lixo.

Transtornos de ansiedade

Um manual didático observou que estudos de imagem cerebral mostraram alterações na amígdala em crianças com transtornos de ansiedade, mas mencionou que não se sabia se essa era a causa do distúrbio ou uma consequência dele.[19:146]

Os outros não tinham tais reservas. Dois psicólogos escreveram que os pacientes com TOC têm uma disfunção no circuito frontostriatal do cérebro, que é a conexão entre os lobos frontais e os gânglios da base e o tálamo, e que o metabolismo no núcleo caudado direito era reduzido se os pacientes tivessem tomado pílulas para depressão ou receberam terapia cognitivo-comportamental.[20:479]

Outros autores escreveram que os pacientes com TOC tinham atrofia cerebral e aumento da massa cinzenta, mas não ofereceram referências para apoiar essa afirmação surpreendente.[17:418]

Dizem-nos que os gânglios da base, o tálamo e a parte orbitofrontal do córtex estão envolvidos;[19:162] que alguns estudos mostraram normalização da hiperatividade dopaminérgica no corpo estriado após tratamento com pílulas para depressão ou terapia cognitivo-comportamental;[17:419] que estudos de imagem mostraram hiperatividade do córtex orbitofrontal e do núcleo caudado em pacientes com TOC que desapareceram com tratamento bem-sucedido com drogas ou psicoterapia;[16:364] e que drogas eficazes ou terapia comportamental podem normalizar as áreas cerebrais afetadas.[19:162]

As duas últimas sentenças são tautologias. Eles contêm informações vazias como na frase: Vai chover amanhã ou não vai chover. Se for utilizado um tratamento “eficaz” ou “bem-sucedido”, as alterações cerebrais são normalizadas. Se não estiverem normalizados, o tratamento não foi eficaz ou o paciente resistiu ao tratamento. Esta é uma situação ganha-ganha que parece confirmar algo que não está correto, ou seja, que existem alterações cerebrais em primeiro lugar.

Estudos de varredura cerebral são altamente não confiáveis

Devemos ser altamente céticos em relação aos resultados dos estudos de imagem. Os manuais didáticos não demonstravam muitas dúvidas, mas aquele em que todos os três editores eram psicólogos observou que eles estavam cientes das limitações dos métodos usados nos estudos de imagem e questionaram as descobertas feitas.[20:10]

Outro observou que as descobertas obtidas com varreduras estruturais e funcionais eram inconsistentes e variadas, especialmente aquelas obtidas com varreduras de RM funcionais que medem pequenas mudanças no fluxo sanguíneo para várias áreas do cérebro enquanto o paciente realiza várias tarefas.[17:329]

Toda essa área é uma confusão de pesquisas altamente duvidosas.[7:233]

Uma meta-análise de 2009 descobriu que a taxa de falsos positivos em estudos de neuroimagem está entre 10% e 40%.[70] E um relatório de 2012 escrito para a Associação Psiquiátrica Americana sobre biomarcadores de neuroimagem concluiu que “nenhum estudo foi publicado em revistas indexadas pela Biblioteca Nacional de Medicina examinando a capacidade preditiva da neuroimagem para distúrbios psiquiátricos para adultos ou crianças”.[71]

Um bom trabalho de pesquisa às vezes pode tornar redundantes centenas de estudos ruins. Este é o caso de uma revisão sistemática de 2012 por Joshua Carp que pesquisou o estado metodológico da arte em uma amostra aleatória de 241 estudos RMF.[72]

Carp descobriu que muitos dos estudos não relatavam detalhes metodológicos críticos sobre o desenho experimental, aquisição de dados ou análise, e muitos estudos eram insuficientes. Os métodos de coleta e análise de dados foram altamente flexíveis. Os pesquisadores usaram 32 pacotes de software exclusivos e havia quase tantos canais de análise exclusivos quanto estudos. Carp concluiu que, como a taxa de resultados falsos positivos aumenta com a flexibilidade do projeto, o campo da neuroimagem funcional pode ser particularmente vulnerável a falsos positivos. Menos da metade dos estudos relatou o número de pessoas rejeitadas na análise e os motivos da rejeição, e o tamanho médio da amostra por grupo foi de apenas 15, o que gera um enorme risco de publicação seletiva daqueles resultados com os quais os pesquisadores já concordam. A ordem dos procedimentos de processamento também permite flexibilidade substancial nas análises.

A replicação é essencial para a confiabilidade da ciência, e os artigos científicos devem relatar procedimentos experimentais com detalhes suficientes para permitir que investigadores independentes reproduzam os experimentos. Isso está longe de ser o caso em estudos de imagem.[72]

Carp publicou outro estudo importante em 2012.[73] Ele procurou estimar a flexibilidade da análise de neuroimagem submetendo um único experimento de RMF aos vários procedimentos de análise exclusivos descritos na literatura. Considerando todas as combinações possíveis dessas estratégias, ele criou ¹ canais de análise exclusivos.

“Quase todos os voxels no cérebro mostraram ativação significativa em pelo menos um canal de análise. Em outras palavras, um pesquisador suficientemente persistente determinado a encontrar ativação significativa em praticamente qualquer região do cérebro tem grande probabilidade de sucesso. Da mesma forma, nenhum voxel foi significativamente ativado em todos os canais. Assim, um pesquisador que espera não encontrar nenhuma ativação em uma determinada região (por exemplo, para refutar uma hipótese concorrente) pode certamente encontrar uma estratégia metodológica que produzirá o resultado nulo desejado … O relatório de análise seletiva pode ocorrer sem a intenção ou mesmo a consciência do investigador. Por exemplo, se os resultados de um novo experimento não concordam com estudos anteriores, os pesquisadores podem ajustar os parâmetros de análise até que os resultados ‘corretos’ sejam observados.”

Em um estudo de múltiplos observadores publicado em 2020, os pesquisadores pediram a 70 equipes independentes que analisassem o mesmo conjunto de dados, testando as mesmas 9 hipóteses ex-ante.[74] O conjunto de dados incluiu dados de RMF de 108 indivíduos, cada um executando uma das duas versões de uma tarefa que foi usada anteriormente para estudar a tomada de decisões sob risco. As equipes foram questionadas se cada hipótese era suportada com base em uma análise corrigida de todo o cérebro (sim ou não). Em média, nas 9 hipóteses, 20% das equipes relataram um resultado diferente da maioria das equipes, que estava a meio caminho entre a consistência completa entre as equipes e os resultados completamente aleatórios. Este estudo demonstrou que as escolhas analíticas têm um efeito importante nos resultados relatados.

Em 2021, os pesquisadores relataram que, depois de alertarem em 2016 que existem tantas fontes ou erros nos estudos de imagem que os achados não devem ser considerados definitivos, mas apenas sugestivos, 24 estudos de ressonância magnética apareceram no JAMA Psychiatry e 22 no American Journal of Psychiatry descrevendo diferenças em tais varreduras em amostras de pacientes psiquiátricos.[75] Todos os 46 estudos concluíram que suas descobertas são evidências de mudanças na estrutura do cérebro.

Em 2022, outros pesquisadores usaram três dos maiores conjuntos de dados de neuroimagem disponíveis, incluindo um total de cerca de 50.000 indivíduos para quantificar os tamanhos de efeito e a reprodutibilidade dos estudos de associação em nível cerebral (BWAS – brain-wide association studies) em função do tamanho da amostra.[76] O tamanho médio da amostra foi de apenas 23 pessoas. Os pesquisadores descobriram que a reprodutibilidade do BWAS requer amostras com milhares de pessoas.

Como escreveu um comentarista, o estudo mostrou que quase todas as pessoas diagnosticadas com depressão terão a mesma conectividade cerebral de alguém sem o diagnóstico, e quase todas as pessoas diagnosticadas com TDAH terão o mesmo volume cerebral de alguém sem TDAH.[77] No entanto, nos pequenos estudos, as correlações eram quase sempre maiores que 0,2 e às vezes muito maiores, o que, como escreveram os pesquisadores, não deve ser acreditado.

O método convencional para lidar com esse problema é aumentar o limiar de significância estatística. No entanto, isso vai sair pela culatra nesses pequenos estudos de ressonância magnética porque, inadvertidamente, garante que apenas as maiores – e, portanto, as menos prováveis de serem verdadeiras – diferenças cerebrais acabem passando no teste de significância e sendo publicadas.

A experiência do editor-chefe da Molecular Brain também é relevante a ser considerada ao avaliar os méritos dos estudos de varredura cerebral em psiquiatria. Em 2020, ele descreveu o que aconteceu quando pediu para ver os dados brutos em 41 dos 180 manuscritos que manuseou.[78] A pedido dele, 21 dos 41 manuscritos foram retirados pelos autores, e ele rejeitou outros 19 “por causa de dados brutos insuficientes”, o que sugeria que os dados brutos poderiam não existir, pelo menos em alguns dos casos. Assim, apenas 1 dos 41 artigos (2%) passou no teste de razoabilidade.

Infelizmente, os estudos de varredura do cérebro têm um componente psicológico. As pessoas são mais propensas a acreditar no que não entendem, o que significa que quanto mais o resultado estiver embutido em estatísticas ininteligíveis, mas aparentemente avançadas, mais provável será que os leitores acreditem.

Os pesquisadores cunharam o termo “fascínio sedutor das explicações da neurociência” (SANE-seductive allure of neuroscience explanations), que é um fenômeno real. Vários estudos mostraram que as pessoas confiam mais em estudos com linguagem e gráficos da neurociência, especialmente se houver imagens cerebrais.[79,80]

Para ver a lista de todas as referências citadas, clique aqui.

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Mad in Brasil (Texto original do site Mad in America ) hospeda blogs de um grupo diversificado de escritores. Essas postagens são projetadas para servir como um fórum público para uma discussão – em termos gerais – da psiquiatria e seus tratamentos. As opiniões expressas são próprias dos escritores.

Tradução de Letícia Paladino : Graduada em Psicologia pela UERJ, doutoranda em Saúde Pública pela ENSP/Fiocruz, mestre em Saúde Pública pela ENSP/Fiocruz e especialista em Saúde Mental e Atenção Psicossocial pela ENSP/Fiocruz.  Pesquisadora e Colaboradora do Laboratório de Estudos e Pesquisas em Saúde Mental e Atenção Psicossocial (LAPS/ENSP/Fiocruz).