Há doze anos, Ronald Kavanagh – que na época era revisor de drogas psiquiátricas para a FDA – tornou-se um denunciante, dizendo ao Gabinete do Inspetor Geral que seus superiores na FDA estavam fechando os olhos para os riscos de um novo antipsicótico atípico, a asenapina, e fazendo isso em conluio com a Schering-Plough, a empresa que estava procurando comercializar o medicamento. Asenapina, argumentou ele, era ineficaz como tratamento para esquizofrenia e para pacientes bipolares I com sintomas leves a moderados, e ainda assim a aprovação exporia esses dois grupos de pacientes a seus perigos, o que incluía um risco maior de morte.

Kavanagh foi logo despedido por seus esforços, e a asenapina foi aprovada como tratamento tanto para a esquizofrenia quanto para o bipolar I. O CEO da Schering-Plough, Fred Hassan, usou a aprovação iminente do medicamento para negociar uma fusão com a Merck, um acordo que trouxe a ele e a outros executivos da Schering-Plough mais de 100 milhões de dólares.

Kavanagh nunca desistiu de fazer as denúncias. Em 2012, ele entrou com uma ação judicial e, nos anos seguintes, escreveu cartas ao Presidente Obama, ao Presidente Trump e ao Senador Charles Grassley, nenhuma das quais lhe deu qualquer alívio. Em maio deste ano, ele renovou sua queixa mais uma vez, escrevendo aos membros do Congresso e ao Gabinete do Inspetor Geral.

Pode parecer que há poucos motivos para se revisitar a reclamação feita por ele, já que ela nunca ganhou nenhuma aceitação no Congresso, no gabinete do Inspetor Geral, ou nos tribunais. É improvável que, desta vez, a situação seja melhor. No entanto, uma revisão de documentos neste caso, incluindo as revisões da FDA do New Drug Application (NDA) para asenapinas, revela muito sobre a mentalidade da FDA na época e as normas que ela aplicou para aprovar um medicamento psiquiátrico. Os documentos apoiam as queixas de Kavanagh, incluindo provas de que a FDA minimizou – ou mesmo obscureceu – os riscos com o fármaco.

A queixa de Kavanagh também alegava que os efeitos colaterais potencialmente letais da asenapina eram comuns a outros antipsicóticos atípicos que, como a asenapina, tinham se mostrado ineficazes para pacientes bipolares com sintomas leves a moderados. Ele advertiu que o uso de atípicos levaria a 5.000 ou mais mortes a cada ano em tais pacientes, e há evidências de que esta preocupação provou ser verdadeira. Ele também advertiu que a asenapina e outros atípicos poderiam causar mortes em recém-nascidos cujas mães foram expostas a esses medicamentos durante a gravidez, e os registros do FDA Medwatch revelam que houve um número de bebês com menos de dois anos de idade que morreram devido à exposição a um antipsicótico atípico.

Asenapina

Asenapina foi sintetizada pela empresa farmacêutica Organon nos anos 80. Depois que Organon conduziu testes de fase inicial do medicamento, em 2003 celebrou um acordo de co-marketing com a Pfizer, que então assumiu a liderança na condução de testes de fase III da asenapina como tratamento tanto para a esquizofrenia quanto para o transtorno bipolar I. A Pfizer havia pago à Organon 100 milhões de dólares quando negociou o acordo, mas depois de analisar os resultados da fase III, que não forneceram provas “conclusivas” de eficácia, retirou-se do acordo em novembro de 2006.

Entretanto, a Organon continuou a desenvolver o medicamento e, na primavera de 2007, o CEO da Schering-Plough, Fred Hassan, negociou um acordo para comprar a Organon de sua empresa-mãe, AkzoNobel, por US$ 14,4 bilhões. A Organon tinha vários compostos em fase final de desenvolvimento, e Hassan percebeu que a asenapina tinha um valor particular desde que a Organon estava se preparando para apresentar um Novo Pedido de Droga (NDA) para ela. A Organon protocolou seu NDA em 31 de agosto de 2007 e, em novembro, Schering-Plough completou o acordo.

Naquele momento, Hassan precisava que a FDA aprovasse a asenapina, e ainda que ele estivesse fechando a compra do Organon, ele começou a pressionar a FDA para fazer exatamente isso, dizendo à revista Fortune que “quando os burocratas ficam sob pressão, eles tendem a escolher o caminho de pedir mais dados, ao invés de aprovar o medicamento”. Sua mensagem política era clara: uma FDA que não aprovasse rapidamente novas aplicações de medicamentos estaria lançando obstáculos no caminho dos negócios americanos.

O registro de Hassan como CEO

Antes de sua aquisição da Organon, Fred Hassan havia sido festejado por haver mudado a sorte de duas empresas farmacêuticas que ele havia liderado: A Pharmacia e a Schering-Plough. Em ambos os casos, ele e suas empresas o fizeram escondendo os efeitos adversos de seus medicamentos mais vendidos, o que posteriormente levou a uma investigação no Congresso, processos judiciais e acordos multimilionários e multas.

Fred Hassan

Hassan foi contratado como CEO da Pharmacia and Upjohn em 1997. Dois anos depois, ele negociou uma fusão com a Monsanto, que tinha um novo medicamento que acabara de chegar ao mercado, o Celebrex. Essa era a droga que poderia resgatar Pharmacia.

A Monsanto que tinha feito um marketing conjunto Celebrex com a Pfizer, e agora Pharmacia juntamente com a Pfizer, disse ao público que este inibidor da Cox-2, um anti-inflamatório não esteroide para tratamento da dor, não causava um aumento do risco de eventos cardiovasculares, incluindo ataques cardíacos e derrames. As duas empresas fizeram esta afirmação, embora os resultados de um ensaio clínico, de que tinham conhecimento desde 1999, tivessem mostrado o contrário. A ocultação deste risco potencialmente mortal mostrou-se rentável para ambas, com as vendas da Celebrex totalizando 10,2 bilhões de dólares de 1999-2003.

As duas empresas lançaram um segundo inibidor da Cox-2 (Bextra) no mercado em 2002 e, mais uma vez, falaram ao público sobre um medicamento que não aumentava o risco de eventos cardiovasculares. Hassan vendeu com sucesso a Pharmacia para a Pfizer por US $ 62 bilhões no final de 2002.

Pouco mais de um ano depois, ficou conhecido que as duas empresas haviam escondido os riscos cardiovasculares do público. A Bextra foi retirada do mercado, e a FDA, em 2005, colocou um aviso de tarja negra no Celebrex. A Pfizer passou então anos respondendo a processos, afinal pagando 894 milhões de dólares a pacientes prejudicados pelos dois medicamentos; outros 486 milhões de dólares a investidores que compraram ações da Pharmacia e da Pfizer de 2000 a 2003; e uma multa de 2,3 bilhões de dólares ao governo federal para dirimir acusações criminais por sua comercialização fraudulenta do Bextra e de outros medicamentos.

Em 1999, depois de negociar a venda da Pharmacia, Hassan – contratado pela Schering-Plough em abril de 2003 para ser seu CEO – foi escolhido pelo Financial Times como o CEO do Ano por seu sucesso nessa empresa. Este foi visto como sendo um período difícil para a Schering-Plough, pois a patente de seu medicamento mais vendido, o Claritin, havia se esgotado em dezembro de 2002. O futuro da empresa era agora visto como estando ligado à Zetia (ezetimibe), um medicamento para baixar o colesterol que havia sido aprovado recentemente pela FDA. “O sucesso do Sr. Hassan pode depender de sua capacidade para levantar a Zetia”, relatou o Wall Street Journal.

Estatinas como Lipitor e Crestor, que eram drogas de bilhões de dólares, inibiam a produção de colesterol LDL no corpo, que por sua vez havia demonstrado retardar a arteriosclerose, o acúmulo de placa nas paredes arteriais e que leva a ataques cardíacos e derrames. Ezetime trabalha de uma maneira ligeiramente diferente. Inibe a absorção do colesterol intestinal. Embora reduza os níveis de colesterol LDL, não foi demonstrado ser tão eficaz quanto as estatinas a esse respeito, e tampouco foi demonstrado que esse método de redução do colesterol LDL retarde a arteriosclerose.

Pouco antes da chegada de Hassan, Schering-Plough havia se unido à Merck para lançar um ensaio clínico chamado ENHANCE, que foi projetado para testar se um medicamento que combinava Zetia com o Zocor (simvastin) da Merck seria mais eficaz do que uma estatina sozinha para reduzir o acúmulo de placa bacteriana. Simvastin era uma estatina que havia perdido a patente, e sua esperança era que o ensaio ajudasse a fazer seu medicamento combinado, o Vytorin, o medicamento número 1 para baixar o colesterol. Em 2004, antes da conclusão do ensaio ENHANCE, as empresas obtiveram a aprovação da FDA para comercializar Vytorin com base em seus efeitos de redução do colesterol.

No final de 2005, as duas empresas analisaram os resultados dos primeiros inscritos em seu estudo e descobriram que não havia diferença entre os dois braços do estudo. O cego não tinha sido quebrado, mas com este resultado não importava qual braço era a droga combinada e qual era a estatina sozinha – o fato de não haver diferença entre os dois braços significava que a adição de ezetibime ao simvastin não tinha proporcionado nenhum benefício. O ensaio clínico foi concluído em abril de 2006, e não muito tempo depois disso, Schering-Plough e Merck sabiam definitivamente que Vytorin havia falhado no teste.

ENHANCE foi um estudo de alto nível, e a comunidade cardiológica, assim como a comunidade de investimentos, esperava que os resultados fossem anunciados na reunião do outono de 2006 da Associação Americana dos Cardiologistas. Essa reunião passou sem anúncio, e assim também as reuniões de primavera e outono da associação em 2007. Durante esses 18 meses, Hassan e Schering-Plough, juntamente com a Merck, promoveram de forma ativa a eficácia da Vytorin.

“A história de baixar (colesterol) é melhor continuar”, disse Hassan aos investidores no outono de 2007. “A ciência médica em evolução continua a descobrir que atingir metas cada vez menores para o LDL é melhor para os pacientes e Vytorin e Zetia fornecem opções muito boas”.

As duas empresas encheram as rotas aéreas com anúncios em 2006 e 2007 contando como Vytorin tinha sido aprovado em estudos clínicos para baixar mais o colesterol do que o alcançado pelo Lipitor da Pfizer e o Crestor da AstraZeneca. Os pronunciamentos públicos funcionaram: Vytorin e Zetia geraram US$ 3,87 bilhões em vendas globais em 2006 e US$ 5,2 bilhões em 2007, que produziram quase 70% dos lucros da Schering-Plough naquele ano.

Hassan foi muito bem recompensado por este sucesso comercial. Além de seu salário regular, seu contrato de CEO previa vários prêmios em dinheiro e ações com base no desempenho financeiro da empresa em 2007. Os escritórios de advocacia que posteriormente processaram Schering-Plough e Merck por fraude calcularam que Hassan recebeu bônus de desempenho em 2007 no valor de $38,9 milhões. Outros executivos também receberam bônus de um milhão de dólares, com um executivo vendendo $28 milhões de ações da Schering-Plough enquanto seu preço estava voando bem alto.

Entretanto, Hassan e os outros executivos da Schering-Plough e da Merck não conseguiram manter esta história fraudulenta para sempre. Quando as duas empresas não anunciaram os resultados do julgamento ENHANCE na reunião de outono de 2007 da Associação Americana dos Cardiologistas, o Congresso iniciou uma investigação, pedindo-lhes que produzissem registros até dezembro. Como primeira resposta, as duas empresas – como o Wall Street Journal mais tarde relatou – “criaram a ata de uma reunião crucial sobre um grande estudo a respeito do seu medicamento para o colesterol” para encobrir seus rastros. Finalmente, em 14 de janeiro de 2008, a empresa anunciou os “resultados preliminares” do julgamento ENHANCE, reconhecendo que a Vytorin não havia demonstrado nenhum “benefício estatisticamente significativo” em relação ao placebo.

Os procuradores gerais de Nova York e Connecticut anunciaram que estavam lançando uma investigação e, em 31 de março de 2008, as duas empresas apresentaram os resultados em uma conferência do American College of Cardiology, com a publicação no mesmo dia no New England Journal of Medicine. Vytorin tinha produzido “nenhum resultado-zilch”, disse o investigador principal John Kastelein. “Em nenhum subgrupo, em nenhum segmento, houve qualquer benefício adicional”.

Cinco anos mais tarde, a Merck pagou US$ 688 milhões para resolver ações de investidores que compraram ações em uma das duas empresas enquanto elas escondiam os resultados do estudo ENHANCE. Mas nessa época, Hassan – com muitos milhões no bolso pelos seus prêmios de desempenho – já estava noutra, e agora ele tinha o objetivo de obter a aprovação da asenapina. Este medicamento, ele disse aos investidores, seria um “sucesso de bilheteria“.

Erguendo bandeiras vermelhas na FDA

Ron Kavanagh, que tinha vindo trabalhar na FDA em 1998, era um especialista em farmacologia clínica, no estudo de como os agentes químicos são absorvidos e metabolizados e suas possíveis toxicidades. Ele havia obtido seu PhD na Universidade do Texas e um PhD na Universidade de Washington, estudando cinética de drogas e farmacodinâmica. Após terminar esse treinamento, ele foi trabalhar para a Merck em sua divisão de assuntos regulatórios internos. “Meu trabalho era conseguir a aprovação de medicamentos e a aprovação com agências reguladoras em todo o mundo”, disse ele.

Depois de entrar para a FDA, ele frequentemente dava palestras e apresentações para revisores da FDA e pessoal médico sobre como as empresas farmacêuticas desenvolviam medicamentos e os testes farmacológicos que uma empresa precisava realizar.

Seus primeiros anos na FDA o ensinaram a ter cuidado com as novas drogas investigadas. Ele começou na divisão endócrina da agência, onde trabalhou com um colega que tinha detectado toxicidade causada por um duo de drogas para obesidade, fenfluramina e dexfenfluramina, o que levou à sua proibição em 1997.

Em seguida, ele se mudou para a divisão gastrointestinal, onde analisou o Lotronex (alosetron hydrochloride), que deveria ser comercializado para a síndrome do intestino irritável nas mulheres. Kavanagh pensou que havia evidências de que a droga poderia causar colite isquêmica, um efeito colateral potencialmente fatal. Embora a droga tenha sido aprovada em 2000, ela foi retirada do mercado um ano depois de seu uso ter levado a cinco mortes.

O recall da FDA do medicamento, escreveu o editor da Lancet Richard Horton, “revela não apenas falhas perigosas no processo de aprovação e revisão de um único medicamento, mas também o quanto a FDA – seu Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos em particular – se tornou um servidor da indústria”.

Kavanagh foi então transferido para a divisão de drogas neuro e psiquiátricas, onde revisou o NDA da Eli Lilly para Cymbalta (duloxetina). Ele alertou sobre possíveis problemas hepáticos que poderiam ser esperados com esta droga, uma preocupação que Eli Lilly “não levou em conta”, disse ele.

Em seguida, ele analisou o bifeprunox, um antipsicótico atípico semelhante ao aripiprazol em seu mecanismo de ação, pois tinha um efeito misto agonista/antagonista tanto nos receptores dopaminérgicos quanto nos receptores serotonérgicos. Entretanto, o bifeprunox causava um inchaço no cérebro e outras toxidades que levavam à morte nos ensaios clínicos, e em 2007, graças em parte à revisão de Kavanagh, o medicamento não foi aprovado.

Mesmo assim, naquela época, Kavanagh estava se tornando persona non grata na FDA. Grandes empresas reclamavam com frequência de sua revisão crítica de suas drogas, e ele também se tornou cada vez mais crítico em relação à FDA. Em 2005, ele começou a levar suas alegações ao Congresso, falando ao Comitê Financeiro do Senado sobre “corrupção na divisão psiquiátrica e no Escritório de Farmacologia Clínica e outros escritórios da FDA”. Ele também ficou incomodado com a comercialização de medicamentos psiquiátricos não rotulados, particularmente para seu uso em crianças, e em 2007, ele foi temporariamente suspenso e lhe foi dito para parar seus esforços de denúncia se ele quisesse continuar trabalhando lá.

Depois que a Organon protocolou seu NDA em agosto de 2007 (a Schering-Plough ainda não havia fechado a sua aquisição da empresa), a FDA foi obrigada a avaliar se a empresa havia realizado os estudos farmacológicos necessários – a biodisponibilidade do medicamento, como ele era metabolizado, as possíveis toxicidade dos metabólitos e assim por diante – o que permitiria uma revisão substantiva. Em outubro, Kavanagh recomendou que devido a uma “falta de validação dos ensaios em estudos farmacocinéticos”, o NDA não era passível de revisão.

Este acabou sendo o primeiro tiro no que viria a ser uma guerra com seus superiores na FDA por causa da asenapina. O diretor da divisão de psiquiatria do Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas da FDA, Thomas Laughren, o rejeitou, o que significava que o processo de revisão – avaliando a eficácia e a segurança dos resultados dos ensaios – iria agora ocorrer.

A eficácia dos Dados

Esquizofrenia

Organon conduziu quatro testes de seis semanas de asenapina como tratamento para a esquizofrenia. Os pacientes recrutados para os ensaios foram retirados de qualquer antipsicótico que estivessem tomando e randomizados para asenapina, placebo ou um medicamento comparador. O principal desfecho foi a redução dos sintomas, medida pela Escala de Síndrome Positiva e Negativa. A PANSS avalia 30 sintomas em uma escala de 1 a 7, o que significa que a pontuação total pode variar de 30 a 210. Os pacientes também poderiam receber medicamentos concomitantes durante o estudo: zolpidem, zalepam, hidrato de cloral, benzodiazepina e medicamentos anticolinérgicos para tratar os efeitos colaterais extrapiramidais.

Nos quatro testes, houve um total de seis ensaios clínicos de asenapina versus placebo: três ensaios de uma dose de 5 mg (administrada sublingualmente duas vezes ao dia); dois ensaios de uma dose de 10 mg duas vezes ao dia, e um ensaio de um programa de dosagem flexível (de 5 mg a 10 mg). Em quatro dos seis ensaios, a cenapina falhou em ser melhor que o placebo. No quinto, uma dose de 5 mg forneceu uma superioridade “estatisticamente significativa” sobre o placebo, mas o medicamento comparador -risperidona-  não, e quando o medicamento comparador em um ensaio falhou em relação ao melhor placebo, o estudo é considerado como tendo fracassado. Como um artigo de 2008 publicado na revista Psychiatry explicou, “Nenhuma conclusão pode ser tirada sobre o medicamento investigado em um estudo fracassado”.

Assim, houve apenas um exemplo de seis tentativas – onde apareceu um achado positivo “significativo” para a asenapina. E nesse caso, a diminuição do PANSS foi de 16,2 pontos para a dose de 5 mg, 14,9 para a dose de 10 mg, 15,4 para o haloperidol e 10,7 para o placebo. Embora não houvesse praticamente nenhuma diferença na redução dos sintomas entre as doses de 5 mg e 10 mg de asenapina (1,3 pontos em uma escala de 210 pontos), a dose de 5 mg apenas ultrapassou a linha de “significância estatística” em relação ao placebo, enquanto que a dose de 10 mg não o fez. Um total de 70 pacientes no grupo de 114 aleatorizados para a dose de 5 mg completaram o ensaio de seis semanas.

Tais eram os dados de eficácia. O fato de que eram permitidos medicamentos concomitantes – três sedativos diferentes, um medicamento antiansiedade e um tratamento para os sintomas de Parkinson – também significava que não tinha havido nenhum teste de asenapina como monoterapia para sintomas psicóticos.

Finalmente, os pesquisadores determinaram que deve haver pelo menos uma diferença de 15 pontos na escala PANSS entre o medicamento e o placebo no final do ensaio para que um medicamento proporcione um benefício “clinicamente significativo”. No entanto, nos quatro ensaios clínicos, não houve um único caso em que qualquer dose de asenapina tenha se aproximado deste padrão.

Bipolar I

Organon realizou dois estudos de três semanas de asenapina, ambos em dose flexível de 5 mg a 10 mg (duas vezes ao dia), como tratamento para episódios maníacos e mistos em pacientes bipolares 1. O principal desfecho foi a redução dos sintomas na Jovem Escala de Classificação de Mania (YMRS). Esta é uma escala de 60 pontos, e neste estudo, os inscritos tiveram que ter pontuação de base maior ou igual a 20.

Em ambos os estudos, a asenapina foi vista como proporcionando um benefício estatisticamente significativo em relação ao placebo. A diferença entre os dois grupos em um estudo foi de 3,7 pontos na escala YMRS e, no outro, de 5,3 pontos. Entretanto, em ambos os estudos, o medicamento comparador, olanzapina, proporcionou uma redução maior dos sintomas do que a asenapina.

Quanto ao benefício real deste medicamento para bipolar, os pesquisadores concluíram que é necessária uma diferença de 6,6 pontos na escala YMRS para que um medicamento proporcione um benefício “clinicamente significativo” em relação ao placebo. Asenapina não atingiu este padrão em nenhum dos dois ensaios.

Resumo dos dados de segurança

Nos seis estudos controlados por placebo (quatro para esquizofrenia e dois para bipolar), havia 2.251 pacientes que haviam sido expostos à asenapina. Onze morreram e 14% sofreram um evento adverso grave (risco de vida ou necessidade de hospitalização). Setenta e oito por cento sofreram um evento adverso de algum tipo; os efeitos colaterais mais comuns foram sedação, tonturas, ganho de peso, sintomas extrapiramidais e dormência oral.

A Organon também havia realizado uma série de estudos não controlados, e assim o banco de dados de segurança completo consistia de 3.457 pacientes expostos à asenapina. Vinte e dois haviam morrido, incluindo oito por suicídio. Oito haviam morrido por eventos cardíacos e respiratórios, e um por morte neonatal. O bebê morreu horas depois de nascer prematuro, às 32 semanas, para uma mulher no ensaio que tinha sido tratada com asenapina.

Revisão de Kavanagh

Embora Kavanagh tivesse declarado anteriormente que a Schering-Plough não havia fornecido informações suficientes para conduzir uma revisão farmacológica adequada, na primavera de 2008 foi-lhe atribuída a responsabilidade de fazer exatamente isso como parte da avaliação geral da eficácia e segurança da asenapina feita pela FDA.

Desde cedo, Kavanagh observou que os dados de eficácia da esquizofrenia não eram convincentes, particularmente quando os quatro estudos – e seis testes de asenapina – eram vistos como um corpo coletivo de provas.

À primeira vista, parecia que os resultados dos estudos com bipolares eram convincentes e passavam facilmente no padrão “dois testes positivos” para aprovação na FDA. Entretanto, Kanavagh analisou os dois estudos para bipolares, dividindo os pacientes em “quintis” com base na gravidade de seus sintomas na linha de base, e descobriu que em pacientes com sintomas bipolares leves a moderados (nota YMRS inferior a 27), o medicamento não havia proporcionado nenhum benefício. A taxa de melhora no grupo placebo e neste subgrupo de pacientes bipolares foi praticamente idêntica durante as três semanas.

Como tal, a equação de risco-benefício para pacientes esquizofrênicos e para cerca de 50% de todos os pacientes bipolares I era evidente. Eles estariam expostos aos perigos desta droga sem nenhum benefício e, portanto, o tratamento certamente faria mais mal do que bem.

Havia muitas preocupações evidentes no banco de dados de segurança: riscos cardíacos, toxicidade hepática, deficiências renais e assim por diante. E havia uma outra preocupação nova para Kavanagh. Ele havia conversado com um antigo revisor da FDA que havia ido trabalhar para a indústria e tinha experiência com asenapina, e este “informante” o havia avisado que era problemático porque agia como um “agonista inverso” do receptor 5HT2B (um receptor para serotonina). A estimulação deste receptor pelo fen-fen tinha sido identificada como uma possível causa de hipertensão arterial pulmonar (HAP) e estenose da válvula cardíaca. Isto levou Kavanagh a se preocupar que a HAP pudesse levar a abortos espontâneos e a um aumento de mortes neonatais para bebês em amamentação.

Kavanagh então concentrou sua atenção nos registros de morte dos estudos com asenapinas, revendo o formulário de relato de caso para cada um deles. Estes são os formulários que os investigadores de cada local preenchem para cada paciente, que são então resumidos pela empresa farmacêutica em um resumo de segurança em seu NDA. Kavanagh também revisou os estudos com animais e estudos com voluntários saudáveis que se espera que identifiquem possíveis toxicidades de medicamentos.

Esta investigação o levou a identificar uma série de preocupações de segurança. Ele também descobriu casos específicos em que parecia que Schering-Plough havia obscurecido os possíveis riscos com asenapinas, ou os encoberto.

Mortes Neonatais

Embora o caso de morte neonatal tenha aparecido no resumo de segurança, ele não havia sido assinalado nas revisões médicas preliminares da FDA como motivo de preocupação real. Foi dito que a mãe tinha tido abortos espontâneos anteriores, e a ideia era que isso explicava a morte da criança, mesmo que o investigador que havia tratado a mulher tivesse declarado que a morte do bebê estava “possivelmente relacionada” à asenapina.

Os estudos com animais deram motivos para pensar que este poderia ser o caso. Tanto em ratos quanto em coelhos, a exposição à asenapina durante a gravidez havia levado a um aumento “da perda pós-implantação em todas as doses”, o que significa que houve um aumento das mortes dos filhotes fetais antes do nascimento. Nos estudos com ratos, houve também um aumento acentuado de “mortes prematuras de filhotes” até o “dia 21 pós-parto”.

Além disso, os estudos com animais alertaram sobre outros riscos congênitos – anormalidades na formação óssea e tecidos conjuntivos, e – em uma única cria – um defeito cardíaco.

Estas descobertas não haviam sido mencionadas nas revisões de segurança que Kavanagh havia lido até aquele momento. Este era, pensou Kavanagh, um caso onde um possível risco tóxico havia sido deliberadamente obscurecido quando a Schering-Plough arquivou seu NDA.

Mortes Cardíacas

Havia oito pacientes expostos à asenapina que haviam morrido devido a eventos cardíacos e respiratórios. Embora a FDA, em suas revisões preliminares, não tenha identificado essas mortes como possivelmente relacionadas à asenapina, descobriu-se que o medicamento causou prolongamento do QT em alguns pacientes, o que significava que seus corações estavam demorando mais do que o normal para recarregar entre batimentos. Isto era um sinal de alerta de possíveis danos cardíacos.

Enquanto Kavanagh vasculhava os estudos com voluntários saudáveis, ele descobriu que, em um caso, um homem de 27 anos, descrito como apto e não fumante, teve uma parada cardíaca após receber asenapina. “Não há dúvida de que ele se tornou assistólico e, como se observou, era necessário realizar massagem cardíaca para sustentar o débito”, escreveu o cardiologista da empresa, Graham Jackson, em um relatório de dezembro de 1991. “Isso quase certamente deve ser classificado como um efeito induzido por drogas com sendo um sério efeito adverso no sistema de condução do coração”.

No entanto, a Schering-Plough havia descrito esse incidente de forma diferente em seu resumo dos testes voluntários saudáveis. A descrição ali relatada de um homem de 27 anos que havia sofrido um episódio de “bradicardia reflexa neuralmente mediada”, que, escreveu um revisor do FDA, “é um evento benigno, autolimitado e a causa mais comum da síncope vasovagal”.

Estas descrições falam de dois eventos muito diferentes. A assistolia é descrita nos dicionários médicos como um “ritmo de parada cardíaca sem atividade elétrica discernível no monitor de eletrocardiograma”. O coração não está funcionando. É uma condição de risco de vida que requer ação imediata”. A síncope vasovagal é descrita nos dicionários médicos como o que “ocorre quando você desmaia porque seu corpo reage exageradamente a certos estímulos, tais como a visão de sangue ou extrema angústia emocional”.

Para Kavanagh, este foi um segundo caso de corrupção: uma parada cardíaca em um voluntário saudável havia se transformado no NDA em um episódio de desmaio.

Anafilaxia

Quando Kavanagh analisou os formulários de relato de caso para as 22 mortes, ele encontrou um que contava de uma mulher de 57 anos com esquizofrenia que, após ser tratada com asenapina por 470 dias, sofreu um “edema de Quincke”. Esta é uma reação alérgica que causa um inchaço na parte de trás da garganta ou úvula que pode fechar as vias aéreas superiores, e o relato do caso contou que a mulher esteve em um ventilador por quatro dias depois de ter sofrido esta “falha respiratória”.

No entanto, o sumário de segurança para esta mulher não revelou haver ocorrido uma possível reação alérgica. Ele simplesmente afirmou que ela desenvolveu “insuficiência respiratória súbita… a causa da morte foi embolia pulmonar”.

Suicídios

Houve oito suicídios nos 3.451 pacientes que foram expostos à asenapina nos estudos de curto e longo prazo do medicamento (em comparação com nenhum suicídio nos 706 pacientes placebo nos ensaios de curto prazo). Cinco dos oito haviam ocorrido nos 33 dias seguintes à exposição inicial ao medicamento: dois por enforcamento, dois por saltos para a morte e o quinto por um método desconhecido.

Esta erupção de suicídios dentro de um mês após a exposição à asenapina pode ser vista como um sinal de suicídio devido à acatisia induzida por drogas. A acatisia é um fator de risco conhecido para o suicídio, e o resumo de segurança de fato declarou que 1 em 16 pacientes expostos à asenapina haviam experimentado este efeito adverso.

Além disso, Kavanagh raciocinou, este medicamento agia sobre o sistema serotonérgico, assim como os antidepressivos SSRI que haviam sido encontrados pela FDA para aumentar o risco de comportamento suicida em crianças e adolescentes. Esta era outra preocupação a ser assinalada e a mais investigada.

Entretanto, os revisores da FDA, seguindo a orientação do resumo de segurança da Schering-Plough, estavam tratando esses suicídios como um risco inerente à “doença” (esquizofrenia e bipolar). Havia quatro suicídios naqueles tratados com olanzapina, e uma vez calculada a taxa de suicídio de acordo com os “anos-paciente” de cada droga, era a mesma para ambos: 1,3 suicídios por 100 anos-paciente. A olanzapina já estava no mercado há mais de uma década e, portanto, o suicídio não parecia ser uma preocupação particular para esta droga.

Isto é um efeito de classe?

Após Kavanagh ter avaliado a eficácia da asenapina para bipolar, descobrindo que ela não proporcionava nenhum benefício para conter a mania em pacientes bipolares I com sintomas leves a moderados, ele examinou os dados de eficácia de vários outros atípicos que haviam sido testados para bipolar I: Zyprexa, Risperdal, Geodon, e Invega. Ele descobriu que o padrão se aplicava também a esses medicamentos: Eles eram ineficazes para aqueles com sintomas leves a moderados.

Como tal, Kavanagh viu agora um processo de revisão que levou vários atípicos a serem aprovados para um diagnóstico, mesmo que 50% dos pacientes bipolares I não recebessem nenhum benefício e estivessem expostos aos muitos perigos desses medicamentos. Estes medicamentos tinham uma caixa negra avisando que aumentavam o risco de morrer em idosos, e também era bem conhecido que os atípicos podiam induzir disfunções metabólicas que aumentavam o risco de morte precoce. No mínimo, argumentou Kavanagh, a FDA deveria colocar esta informação – que a asenapina era ineficaz para aqueles com sintomas bipolares leves a moderados I – no rótulo, e adicioná-la aos rótulos também para os outros atípicos.

Kavanagh delata

A revisão da farmacologia clínica feita por Kavanagh sobre asenapinas estava prevista para 15 de maio de 2008, e pelo menos uma semana antes disso ele havia soado um alarme, afirmando em uma grande reunião de escritório que ele achava que este medicamento era perigoso e largamente ineficaz, e que Schering-Plough havia procurado esconder os riscos. Enquanto seu relatório de 520 páginas estava repleto de detalhes técnicos sobre a biodisponibilidade da droga, como ela era metabolizada, e assim por diante, Kavanagh tinha um histórico pessoal que estava ajudando a alimentar sua oposição a esta droga.

Ele mesmo admitiu que sofria de “doença mental”. Ele havia sofrido mais de uma dúzia de episódios de depressão, incluindo uma hospitalização, e não havia encontrado antidepressivos que fossem particularmente úteis. Quando tinha cerca de 40 anos de idade, ele contou a um psiquiatra de uma época de sua vida em que havia se apaixonado, descrevendo-a como um período de grande felicidade. O psiquiatra viu isso como evidência de mania e diagnosticou Kavanagh simplesmente como bipolar. Embora Kavanagh não concordasse com o diagnóstico e não tomasse nenhum medicamento para bipolar, ele falou sobre esta vulnerabilidade pessoal quando levantou suas queixas sobre a asenapina na FDA.

Como ele escreveu mais tarde: “Eu também disse que o medicamento, assim como outros, poderia ser usado não apenas para o que estava sendo desenvolvido atualmente, mas no futuro também poderia ser aprovado para doenças de que eu ou meu filho sofremos, ou com as quais fui mal diagnosticado (o que é comum para pessoas com doenças psiquiátricas), ou que poderia ser promovida para uso ou usada fora do rótulo para nossas doenças e por isso fomos pessoalmente afetados por isso”.

Em 16 de maio, ele escreveu aos seus superiores na FDA que estava mudando sua recomendação para “não aprovação”. Ele estava preocupado com as mortes nos ensaios clínicos e declarou que acreditava que essa toxicidade era “mediada pelo agonismo do receptor 5HT2B”. Além disso, ele escreveu que havia provas de que o “patrocinador sabia desta toxicidade e especificamente tentou evitar que a detectássemos”. E, finalmente, havia o dano que viria do uso fora do rótulo da asenapina.

“Simplesmente não acredito que haja nada que possamos fazer que eduque adequadamente médicos e pacientes para os riscos e que, com o uso não rotulado, estaremos diante de uma epidemia de toxicidade cardíaca e pulmonar potencialmente letal em crianças daqui a vários anos”, escreveu ele.

Uma semana mais tarde, com suas emoções se intensificando, ele enviou um e-mail a Janet Woodcock, diretora do Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas, para informá-la de uma “iminente preocupação de saúde pública” relacionada à asenapina e à prescrição de atípicos já aprovados para pacientes bipolares com sintomas mais leves.

Ele a advertiu que estava pronto para sair da agência com suas reclamações. “Notifiquei a divisão clínica da aparente atividade criminosa do patrocinador (isto é, não relatar eventos adversos graves e mortes, conforme necessário), e solicitei uma investigação criminal”, disse ele a Woodcock. “No entanto, a divisão clínica aparentemente tentou encobrir isto”.

Essa última frase certamente o colocaria em situação muito complicada frente aos seus colegas, e em 30 de maio, Kavanagh escreveu a Woodcock que seus superiores estavam “intimidando-o” e que ele não confiava mais no “processo” interno da agência para responder às suas reclamações. A partir deste ponto, ele lhe disse: “Prefiro lidar com o Congresso”.

A agência, ele disse, não estava fazendo seu trabalho.

“Não gosto do que tem acontecido nos últimos anos. Com base em minha experiência, acredito que o processo de revisão passou (pelo menos no nível de revisor) de compartilhamento, colaborativo, eficiente e tentando tomar decisões equilibradas para não ficar atolado na burocracia, revisores apenas cortando e colando o que os patrocinadores dizem sem avaliação crítica, sendo grosseiramente ineficiente, cortando isso ou aquilo apenas para dar conta de prazos e para evitar ser retaliado, e todos sendo defensivos”.

Kavanagh entrou em contato com o Escritório do Inspetor Geral e Senador de Iowa Charles Grassley. Em junho, ele apresentou duas emendas à sua revisão de 15 de maio, detalhando e documentando suas preocupações. Seus colegas da FDA, ele escreveu em 30 de junho, foram “cúmplices” da Schering-Plough na atividade criminosa.

Então ele sabia que seu futuro com a FDA havia terminado. “Quando comecei a levantar estas questões de segurança no início de maio, eu sabia que este era o fim de minha carreira”, disse ele.

A FDA de Thomas Laughren

Ao ir ao Congresso para apresentar as denúncias, Kavanagh estava apresentando a aprovação iminente da agência de asenapina como um desvio da norma. No entanto, havia um registro de 20 anos de aprovação de medicamentos psiquiátricos que mostrava que este não era o caso. Sob a liderança de Thomas Laughren, a FDA tinha um histórico de aprovação de medicamentos psiquiátricos que eram, na melhor das hipóteses, de eficácia marginal, e um histórico de fazê-lo sabendo que a empresa patrocinadora tinha procurado esconder, ou pelo menos obscurecer, os efeitos colaterais do medicamento.

Dada esta história, que foi bem documentada, as acusações de Kavanagh neste caso foram realmente uma acusação contra os procedimentos operacionais padrão da FDA, pelo menos na divisão psiquiátrica. E a Asenapine NDA não foi um caso particularmente grave.

Laughren tinha vindo para a FDA em 1985, servindo pela primeira vez como líder de equipe na Divisão de Produtos Farmacêuticos Neurofarmacológicos. Como Laughren escreveu mais tarde, nesta posição ele “supervisionou diretamente os profissionais médicos envolvidos na revisão de todas as atividades de desenvolvimento de drogas conduzidas sob INDs e na revisão de todos os NDAs e suplementos para novas reivindicações de drogas psiquiátricas”. Em 2005, ele se tornou o diretor da Divisão de Produtos Psiquiátricos, onde ele continuou a supervisionar a “revisão de todos os NDAs”.

O primeiro NDA que Laughren teria revisto em sua posição de líder de equipe teria sido para Prozac (fluoxetina). Enquanto este medicamento foi promovido ao público como um medicamento revolucionário para depressão após sua aprovação no final de 1987, os ensaios clínicos contaram uma história completamente diferente.

No início, durante os ensaios clínicos de fluoxetina, descobriu-se que ela poderia induzir uma intensa agitação em alguns pacientes. Em resposta, Eli Lilly alterou os protocolos dos ensaios para que os pacientes pudessem receber uma benzodiazina como medicação concomitante. Como Dorothy Dobb da Eli Lilly admitiu mais tarde em um caso legal, isto foi “cientificamente ruim”, uma vez que “confundiria os resultados” e “interferiria na análise tanto da segurança quanto da eficácia”.

Eli Lilly conduziu cinco estudos clínicos de seu medicamento, e quando os resultados de todos os cinco estudos foram reunidos, a melhora na pontuação HAM-D – a escala usada para avaliar os sintomas depressivos – foi apenas um ponto maior para os pacientes com fluoxetina do que para o grupo placebo, uma diferença que não tem sentido. Além disso, Eli Lilly havia se engajado em vários manobras desonestas de codificação, orientando seus investigadores a registrar eventos adversos relacionados a drogas como “sintomas de depressão”, e mudando os relatos de “ideação suicida” nos formulários de relato de casos para “depressão”.

Os revisores médicos da FDA detectaram muito desse engano. Eli Lilly, escreveu o revisor da FDA David Graham, havia se engajado em “subnotificar em larga escala” os danos que a fluoxetina poderia causar.

Mesmo assim, a FDA deu sua aprovação à fluoxetina, e a explosão do ISRS estava em andamento. Outras empresas desenvolveram antidepressivos ISRS similares, e a FDA manteve o padrão que havia estabelecido com a fluoxetina. A Pfizer realizou seis estudos clínicos de sertralina (Zoloft), e em quatro dos seis, não conseguiu vencer o placebo. Houve um quinto estudo que era “questionável”, e um sexto que era positivo para a sertralina. Como um funcionário da Pfizer confessou em um memorando de 11 de abril de 1991, a sertralina havia “recebido uma revisão desfavorável em vários países”. A questão chave comum é que os reguladores não estão convencidos da eficácia da sertralina versus placebo”.

Mas a FDA deu luz verde à Pfizer, e logo Zoloft estava a caminho de se tornar o medicamento mais vendido. Os dados de eficácia para os ISRSIs que se seguiram foram muito parecidos.

A seguir, foram os antipsicóticos atípicos, com risperidona (Risperdal) e olanzapina (Zyprexa) liderando. A Johnson & Johnson, em seus ensaios com risperidona, comparou doses múltiplas de risperidona a uma dose elevada de haloperidol (a droga comparadora), um projeto que permitiu a Janssen escolher os melhores resultados de uma das três doses de risperidona e compará-la com uma dose de haloperidol que certamente causaria muitos eventos adversos. Este foi um projeto tendencioso que poderia fazer com que a risperidona parecesse boa, e os revisores da FDA não foram enganados. Como eles observaram, estes estudos foram “incapazes de fornecer qualquer comparação significativa dos dois medicamentos”.

Da mesma forma, os revisores da FDA concluíram que os ensaios de olanzapina da Eli Lilly foram “tendenciosos por projeto” contra o haloperidol e, portanto, seu grande ensaio de fase III, que não foi controlado por placebo, forneceu “poucos dados úteis sobre a eficácia”. Vinte pacientes tratados com olanzapina morreram nos ensaios, e Paul Leber da FDA advertiu que “ninguém deve se surpreender se, na comercialização, eventos de todo tipo e gravidade não identificados previamente [nos ensaios] forem relatados em associação com o uso da olanzapina”.

Foi assim que os testes de medicamentos psiquiátricos e sua aprovação tomaram forma durante a primeira década que Laughren serviu como líder de equipe na Divisão de Produtos Neurofarmacológicos da FDA. Foram aprovados medicamentos que mostraram pouca eficácia e foram testados em ensaios tendenciosos, mesmo quando os riscos eram minimizados ou obscurecidos, e depois foram promovidos como medicamentos inovadores, o que representou bilhões em vendas.

Muitas das empresas farmacêuticas então comercializaram agressivamente seus medicamentos para uso fora da marca em crianças e uma porcentagem cada vez maior de adultos. A FDA se manteve, na maior parte das vezes, como isto aconteceu, e o que se pode entender hoje é que a venda de medicamentos psiquiátricos durante este período evoluiu para uma empresa fraudulenta. Eli Lilly, Johnson & Johnson, GlaxoSmithKline, Astra Zeneca, Abbot, Bristol Myers Squibb, Park Davis, Forest Laboratories, Novartis, Warner-Lambert e Otsuka acabaram pagando multas ao governo federal por comercialização imprópria de suas drogas psiquiátricas, com vários declarando-se culpados de acusações criminais.

No entanto, mesmo enquanto usava seu chapéu da FDA, Laughren ajudou a promover as drogas psiquiátricas e seu uso não rotulado. Em uma reclamação de 2007 ao Comissário da FDA Andrew von Eschenbach, a Aliança para a Proteção da Pesquisa em Humanos (AHRP), uma organização de vigilância, preparou uma lista detalhada dos “laços de colaboração de Laughren com funcionários da indústria farmacêutica e psiquiatras financiados pela indústria no meio acadêmico e em associações profissionais”.

A AHRP forneceu links para documentos de origem em sua reclamação. Inclusive as atividades da Laughren:

• Participando de um painel de consenso patrocinado pela indústria, convocado pela Academia Americana de Psiquiatria Infantil e Adolescente, que recomendou usos não rotulados de drogas psiquiátricas em crianças.
• Coautor de mais de uma dúzia de artigos com “líderes de pensamento” financiados pela indústria, que estavam sendo pagos para atuar como consultores, conselheiros e palestrantes. Em um caso, ele foi coautor de um capítulo de livro com o diretor médico de Eli Lilly, Leigh Thompson.
• Participou de um “painel de desenvolvimento” para uma conferência sobre “distúrbios do humor”, subscrita pelas principais empresas farmacêuticas. O relatório de 2002 endossou avaliações de depressão para uma ampla gama de pacientes com doenças físicas – doenças cardiovasculares, câncer, Parkinson, AIDS e outras – que certamente expandiriam o mercado de medicamentos psiquiátricos.

Laughren também ganhou a ira de muitos pais quando se soube que ele havia descartado as preocupações com os SSRIs agitando os impulsos suicidas nas crianças. Em 1996, a reclamação da AHRP observou que um oficial de revisão médica da FDA havia relatado uma incidência sete vezes maior de suicídio em crianças que receitaram sertralina. Em resposta, Laughren escreveu que “Eu não considero estes dados como um sinal de suicídio tanto em adultos quanto em crianças”.

Então, em 2004, Laughren impediu que um revisor da FDA, Andrew Mosholder, falasse em uma audiência pública sobre se os antidepressivos aumentavam o risco de suicídio em crianças e adolescentes. Mosholder havia concluído que os dados do julgamento mostravam que assim seria, mas Laughren e outros funcionários da FDA, relatou o Wall Street Journal, temiam que ele “condenasse as drogas com demasiada força perante o comitê consultivo”. Laughren apresentou a análise de Moshholder, mas “enfatizou a falta de confiabilidade dos dados ao invés do possível risco das drogas”.

A queixa da AHRP detalhou outros casos em que Laughren tinha trabalhado para conseguir a aprovação de um medicamento sobre o qual outros revisores da FDA tinham levantado bandeiras vermelhas. Em 2007, os médicos da FDA recomendaram que o pedido da Eli Lilly para o uso pediátrico de Zyprexa fosse rejeitado, tanto por questões de segurança como porque quase metade dos dados tinham vindo da Rússia, o que os oficiais da FDA suspeitavam que poderia ser fraudulento. No entanto, em 29 de abril de 2007, Laughren os indeferiu e considerou o pedido da Eli Lilly para uso pediátrico “aprovável”.

Tais eram os padrões predominantes para aprovação de NDAs de medicamentos psiquiátricos sob a liderança de Laughren. Havia um histórico da agência se inclinando para trás para encontrar evidências de “eficácia”, tolerando ensaios que eram “tendenciosos por projeto”, e deixando os patrocinadores se safarem com relatórios de segurança que, de uma forma ou de outra, procuravam obscurecer os possíveis danos que suas drogas poderiam causar.

Mandato do Congresso

Embora Laughren tenha recebido uma quantidade razoável de críticas públicas, ele estava, em seus esforços para conseguir a aprovação de novas drogas, seguindo um mandato do Congresso que surgiu nos anos 90. Durante a era Reagan, grupos conservadores reclamavam regularmente que a FDA, com suas longas revisões das NDAs, estava frustrando os interesses comerciais das empresas farmacêuticas e, ao fazer isso comprometia a saúde pública. Newt Gingrich, que subiu à presidência da Câmara em 1995, reclamou que a FDA era o “principal assassino de empregos na América“. A mensagem era clara: a FDA precisava se tornar uma agência que ajudasse a trazer novos medicamentos para o mercado.

As empresas farmacêuticas também ganharam uma nova influência financeira sobre este processo de revisão. Em 1992, o Congresso aprovou o PDUFA (Prescription Drug User Fee Act), que exigia que as empresas farmacêuticas financiassem as revisões da FDA sobre suas Novas Aplicações de Medicamentos. Isto proporcionou à indústria uma alavancagem financeira sobre a FDA – se a agência não aprovasse mais prontamente os medicamentos, a indústria faria lobby duro contra esta lei quando chegasse a hora, a cada cinco anos, de o Congresso renová-la.

Tudo isso serviu para corromper a FDA. Em 2006, em uma pesquisa realizada com cientistas da FDA, um quinto respondeu que haviam “sido solicitados, por razões não científicas, a excluir ou alterar inadequadamente informações técnicas ou suas conclusões em um documento científico da FDA”. Quarenta por cento disseram que temiam retaliações por expressar preocupações de segurança em público.

Enquanto isso, David Graham, que havia advertido sobre a subnotificação de Eli Lilly dos danos de Prozac, disse ao Congresso em 2004 que ele havia sido avisado “por seus superiores para não advertir o público sobre os perigos de drogas como Vioxx”, o que acabou sendo lembrado. Depois de advertir o público, ele testemunhou que foi “marginalizado pela administração da FDA e não foi convidado a participar da avaliação de nenhuma questão de segurança de drogas”. É um tipo de ostracismo”.

No ano seguinte, Graham – que era então diretor associado do Escritório de Segurança de Medicamentos da FDA – afirmou que “a FDA é inerentemente tendenciosa em favor da indústria farmacêutica. Ela vê a indústria como seu cliente, cujo interesse ela deve representar e avançar. Ela vê sua missão principal como aprovando o maior número possível de medicamentos, independentemente de os medicamentos serem seguros ou necessários”.

Dada esta história e a política da agência, os protestos de Kavanagh, tanto dentro da agência quanto para o Congresso e o Escritório do Inspetor Geral, quase certamente caíram em ouvidos surdos. Não havia nada de anormal com a aprovação iminente da asenapina pela agência. E ele poderia esperar ser colocado no ostracismo – e talvez pior – por haver feito um alarido legal a respeito disso.

Isto foi mais do mesmo, e mesmo quando a FDA estava passando pelo processo de revisão, Hassan expressou publicamente consternação em um artigo de primeira página do Wall Street Journal que o asenapine ainda não havia sido aprovado: “O que será necessário para que novos medicamentos sejam aprovados? A questão é que não sabemos”.

O artigo, intitulado “Drug Makers Say FDA Safety Focus Is Slowing New-Medicine Pipeline”, foi publicado em 30 de junho de 2008. Isso foi menos de três meses desde que a fraude da Zetia havia feito manchetes, e ainda assim, neste artigo, Hassan recebeu um púlpito – e uma alta consideração moral – para reclamar da lentidão da FDA em aprovar a asenapina.

As Reclamações de Kavanagh são Desconsideradas

A queixa do denunciante de Kavanagh foi rapidamente arquivada. Alguns agentes do FBI o entrevistaram, mas concluíram que este era um caso de opiniões diferentes dentro da FDA sobre a eficácia e segurança da asenapina. Ao mesmo tempo, tanto o revisor de dados de segurança da FDA, Robert Levin, quanto Laughren escreveram relatórios resumidos que, dentro da agência, colocaram o assunto em banho-maria.

Em uma revisão de 26 de junho, Levin forneceu breves histórias de casos das 22 mortes de pacientes tratados com asenapina. Ele descartou todos, exceto dois, como “provavelmente sem relação” com a droga, e mesmo nos outros dois, ele minimizou seu possível significado.

Houve um suicídio de um homem de 67 anos que um investigador, no formulário de relatório de caso, concluiu que “possivelmente” estava relacionado à droga, mas, disse Levin, o investigador não tinha “dado nenhuma razão clara para isso”. A morte neonatal, embora possivelmente relacionada à droga, também poderia ser explicada pela história da mãe “de 3 partos prematuros anteriores”, escreveu ele.

Era isso: um atestado de saúde aprovado para a droga. Também não houve menção de uma morte devido a uma reação alérgica; como o resumo de segurança da empresa havia dito, a mulher de 57 anos havia morrido devido a uma embolia pulmonar.

Em 1º de agosto, Laughren determinou que a asenapina fosse aprovável tanto para a esquizofrenia quanto para a bipolar I. Ele escreveu algumas linhas sobre cada uma das principais queixas de Kavanagh.

A falta de eficácia de Re asenapine para a esquizofrenia: “Pelo que vi, ele [Kavanagh] não fez nenhum argumento credível para apoiar estas amplas declarações”.

A falta de eficácia da Re asenapina para pacientes bipolares I com sintomas leves a moderados: “Considero [sua análise] uma abordagem falha na análise desses dados. . . estes escores de gravidade não têm significado diagnóstico e não seria apropriado sugerir que a gravidade básica poderia ser usada para selecionar pacientes para tratamento. Na minha opinião, a interpretação correta desses dados é que a asenapina tem se mostrado eficaz no tratamento agudo de manias e episódios mistos, e acho que deveria ser deixado aos clínicos a decisão de como selecionar os pacientes para tratamento”.

A empresa está escondendo os riscos de segurança: Não havia razão para pensar que o agonismo do receptor 5HT2B seria um risco particular; a mulher grávida cujo recém-nascido morreu tinha um histórico de gravidez complicada; a voluntária saudável tinha sofrido um episódio de desmaio, não uma parada cardíaca; não havia evidência de que a mulher de 57 anos tivesse morrido de uma reação alérgica; e o suicídio era um risco das duas doenças.

“Não compartilho a opinião [de Kavanagh] de que o patrocinador não relatou informações críticas de segurança que estava em sua posse, ou que eles deturparam o que foi apresentado na tentativa de enganar, pelo menos com base no que eu revisei”, escreveu Laughren.

Havia um aspecto do relatório do Escritório de Farmacologia Clínica de Kavanagh que Laughren achou que tinha valor, que era a necessidade da empresa de fornecer mais informações sobre os metabólitos do medicamento. “Se o Escritório de Farmacologia Clínica estiver correto em suas afirmações, que é que temos poucas garantias de que os dados de carcinogenicidade animal ou de toxicidade reprodutiva sejam relevantes para os humanos, assim sendo saberíamos tão pouco sobre o que está circulando nos humanos. Até que esta questão seja resolvida, estou inclinado a concordar com o Escritório que esta é uma deficiência grave”.

Quinze dias depois que Laughren escreveu seu relatório “aprovável”, Kavanagh foi escoltado desde a saída da sua sala na FDA. A carta de rescisão que ele recebeu posteriormente declarou que, além do comportamento que poderia estar ligado a seus esforços de denúncia, ele estava sendo demitido por ter sido indelicado e agressivo em reuniões com empresas farmacêuticas.

A deficiência no NDA da Schering-Plough em relação aos metabólitos da asenapina atrasou a emissão de uma carta de aprovação formal, mas isso veio no início de 2009. Uma reunião do comitê consultivo foi realizada em julho daquele ano, com a votação de 10-2 para aprovar a asenapina para esquizofrenia e 12-0 para aprová-la para bipolar. Kavanagh não foi autorizado a falar na reunião; suas preocupações não foram manifestadas. O medicamento, comercializado como Saphris, foi lançado no mercado naquele inverno.

O pagamento para Hassan

Quando Hassan levou Schering-Plough a adquirir a Organon, ele sabia que se asenapinas fossem aprovadas tanto para a esquizofrenia quanto para a bipolaridade, isso aumentaria o valor da Schering-Plough. Em março de 2009, logo após a FDA notificar a Schering-Plough que a asenapina era “aprovável”, ele negociou a venda de sua empresa, na forma de uma fusão, à Merck por US$ 41,1 bilhões.

As contas publicadas da fusão declararam que Hassan e outros nove executivos da Schering-Plough receberiam 132 milhões de dólares no negócio. A participação de Hassan foi estimada em $51 milhões em dinheiro e benefícios de pensão, embora houvesse relatos que colocavam os de Hassan em um patamar muito mais alto.

A fusão com a Merck foi encerrada naquele inverno, e Hassan foi mais uma vez aclamado por sua administração bem sucedida de uma empresa farmacêutica. Em agosto de 2010, a CBS News publicou uma entrevista com Hassan intitulada: “Como eu venci as chances de um negócio farmacêutico de 14 bilhões de dólares“.

A chave, disse Hassan à CBS News, foi que os compostos que a Schering-Plough adquiriu quando comprou o Organon, “provaram ser valiosos, especificamente a droga esquizofrênica asenapina, nome comercial Saphris”.

“Muitas pessoas geralmente não estavam entusiasmadas com a Organon. Havia muito ceticismo em relação ao Saphris, do qual a Pfizer havia se afastado. A opinião predominante era que a Pfizer desistiu da asenapina porque eles viam grandes problemas com ela, tanto científica como comercialmente. Empresas, analistas de Wall Street e até mesmo a imprensa se perguntavam em voz alta como poderíamos ter sucesso onde a Pfizer não poderia, e se eventualmente chegaríamos à mesma conclusão que a Pfizer chegou. Mas a Saphris foi aprovada pela FDA em agosto [2009] e posteriormente lançada … Portanto, isto foi algo que realizamos e que antes não estava claro para os outros. Pouquíssimos negócios se realizam tão bem quanto este”.

A fusão, no entanto, não resultou particularmente bem para a Merck. A Saphris não ofereceu nenhuma vantagem sobre os atípicos já existentes no mercado, e em 2013, com a Saphris gerando vendas líquidas de apenas US$ 150 milhões naquele ano, a Merck vendeu seus direitos de comercialização de asenapina a Forest Laboratories por US$ 240 milhões.

Laughren Psychopharm Consultoria

Em 2012, Laughren deixou a FDA para formar a Laughren Psychopharm Consulting com o objetivo de ajudar as empresas farmacêuticas a levar seus medicamentos ao mercado. Um de seus primeiros clientes foi a AstraZeneca, uma empresa que ele havia ajudado três anos antes quando procurava obter a aprovação da Seroquel para uma gama mais ampla de condições, inclusive para uso em adolescentes.

Na reunião do painel consultivo, Wayne Ray da Universidade de Vanderbilt contou sobre suas pesquisas que haviam ligado a morte cardíaca súbita ao Seroquel quando este era usado com alguns outros medicamentos. Entretanto, como a revista Science relatou mais tarde, Laughren dispensou a pesquisa de Ray e disse ao painel que as próprias descobertas clínicas de AstraZeneca, que não tinham encontrado nenhum risco aumentado de morte, deveriam ser consideradas a pesquisa definitiva.

O painel votou esmagadoramente para aprovar quetiapina para novas indicações e não exigiu nenhuma rotulagem sobre o risco de morte cardíaca súbita. Dentro de dois anos, a FDA havia recebido relatos de 220 mortes devido a eventos cardíacos relacionados ao uso do Seroquel, e então exigiu que a AstraZeneca alertasse sobre este risco em seu rótulo.

O artigo da revista Science foi intitulado: “A porta giratória da FDA”: As empresas frequentemente contratam funcionários de agências que administram suas bem sucedidas análises de medicamentos”. Rirren, ao que parece, ilustrou melhor este caminho de carreira.

Uma advertência profética

Kavanagh, por sua vez, nunca colocou seus esforços de “denunciante” para descansar. Mais uma vez, ele tentou chamar a atenção do público para a aprovação da FDA para este medicamento e outros atípicos para o bipolar 1 e para os danos que vieram de outras aprovações da FDA. Além disso, em suas ações legais subsequentes e cartas aos presidentes Obama e Trump e aos membros do Congresso, ele procurou defender o argumento de que havia sido demitido por seus esforços de denúncia em 2008.

Ao longo do caminho, ele reuniu algumas munições adicionais para seus esforços de denúncia.

Durante os primeiros 10 meses em que a asenapina esteve no mercado, a FDA recebeu 52 relatos de pacientes sofrendo uma “reação alérgica grave” ao medicamento (reações do tipo 1, que incluem anafilaxia). Como se estima que apenas 1% a 10% das reações adversas a um medicamento são relatadas ao programa Medwatch da FDA, isto sugere que houve entre 520 e 5.200 pacientes tratados com asenapina durante seus primeiros 10 meses no mercado que tiveram uma resposta alérgica severa ao medicamento. Em 1º de setembro de 2011, a FDA emitiu um aviso relacionado a este risco, exigindo que ele fosse adicionado ao rótulo.

Uma segunda preocupação de Kavanagh era que a asenapina e outros medicamentos atípicos, quando prescritos a mulheres grávidas, levariam a mortes neonatais. Em 2011, quando Kavanagh estava se preparando para entrar com uma ação judicial qui tam, ele procurou os relatórios do Medwatch por mortes causadas por drogas atípicas, e encontrou o seguinte:

• O dossiê Seroquel contou 1.844 mortes, com mais de 5% dessas mortes em bebês com menos de dois anos de idade.
• De 1% a 3% dos óbitos de Risperdal, Geodon, Abilify e Zyprexa estavam nesta faixa etária.

Em sua ação judicial qui tam, Kavanagh calculou que, de 2000 a 2012, havia cerca de 3.500 bebês com menos de dois anos de idade que haviam morrido devido à exposição a atípicos, com esta exposição – pareceria estar chegando durante a gravidez e através do aleitamento materno. No entanto, mesmo este número é, sem dúvida, um número inferior: Uma revisão de 2015 dos resultados neonatais com “exposição a antipsicóticos” durante a gravidez constatou que havia um risco maior de “grandes malformações, defeitos cardíacos, parto prematuro, partos gestacionais de pequeno porte e diminuição do peso ao nascer”.

Em sua ação judicial, Kavanagh também buscou contabilizar os danos causados aos pacientes bipolares I com sintomas leves a moderados a quem, no entanto, são prescritos um antipsicótico atípico. Ele estimou que 500.000 pacientes se enquadram neste subgrupo e, dada uma taxa de mortalidade de 1% a 1,2% para voluntários em ensaios de medicamentos antipsicóticos, ele calculou que isto levaria a 5.000 ou mais mortes a cada ano. “Para não mencionar”, acrescentou, “os numerosos outros efeitos adversos graves que ocorrem com os antipsicóticos, incluindo convulsões, coágulos sanguíneos, ataques cardíacos, diabetes, toxicidade neurológica, etc.”.

Como uma ação judicial qui tam alega que os governos estaduais e federal estão sendo defraudados, neste caso porque a Medicaid e a Medicare estavam pagando por tratamentos medicamentosos que Kavanagh alegava serem ineficazes e prejudiciais, a possibilidade de sucesso geralmente depende se o governo federal “se junta” à ação judicial. E enquanto o processo de Kavanagh alegava que os fabricantes desses medicamentos haviam procurado esconder seus danos, também alegava que a FDA havia sido cúmplice dessa fraude. O governo federal teria tido que atropelar a sua própria agência para se juntar à ação e optou por não fazê-lo, o que levou ao arquivamento de seu processo em 2014.

Depois disso, Kavanagh renovou periodicamente suas petições a funcionários eleitos e agências governamentais. Ele o fez em 2016 e 2017, e em maio passado deu um último empurrão, enviando cartas e resumos de suas queixas ao Presidente Trump, ao Congressista Jamie Raskin, ao Senador Charles Grassley, ao Comitê de Supervisão e Reforma da Câmara e à Divisão de Investigação do Departamento de Justiça. Este último esforço dele ainda está pendente.

Contando as mortes

Em sua estimativa de mortes, Kavanagh concentrou-se em pacientes bipolares I com sintomas leves a moderados. No entanto, a aprovação pela FDA de atípicos para o distúrbio bipolar 1 levou naturalmente à prescrição desses medicamentos a pacientes bipolares II e àqueles diagnosticados com distúrbio do espectro bipolar, o que significa que eles também estão expostos aos perigos dos medicamentos, embora possa haver poucas evidências de ensaios clínicos aleatórios de que eles proporcionem um benefício significativo para a mania e episódios mistos.

A bula de Asenapine falava de uma longa lista de riscos à saúde associados ao seu uso, que foram apresentados como típicos dos antipsicóticos “atípicos”. Eles incluem: acatisia, sonolência, síndrome neuroléptica maligna, sintomas extrapiramidais, distonias, discinesia tardia, hiperglicemia, diabetes mellitus, ganho de peso, síncope, leucopenia, neutropenia, agranulocitose, prolongamento do QT, hiperprolactinemia, convulsões, potencial de comprometimento cognitivo e motor, desregulação da temperatura corporal e disfagia.

Vários estudos descobriram que os antipsicóticos duplicam a taxa de mortalidade padrão (SMR) em grupos de pacientes não psiquiátricos e nos pacientes em serviços de saúde mental em geral. Dado este fato, não é surpreendente que a “lacuna de mortalidade” entre pacientes bipolares e a população em geral tenha aumentado desde que a prescrição de antipsicóticos atípicos para transtornos bipolares se tornou comum.

Em um grande estudo britânico, os investigadores descobriram que o SMR para pacientes bipolares saltou de cerca de 1,4 em 2006 para 2,5 em 2014. Na Dinamarca, as taxas de SMR para pacientes bipolaresaumentaram de cerca de 2,4 em 1995 para 3,0 em 2014.

Traduzir esse aumento nas taxas de mortalidade em um número de mortes para pacientes bipolares é uma tarefa incerta. No entanto, mesmo cálculos conservadores produzem uma contagem estimada de 15.000 mortes adicionais por ano, ou um total de 180.000 mortes adicionais desde 2008, quando Kavanagh procurou pela primeira vez alertar sobre este risco.

A FDA sob revisão

Revisando a queixa de Kavanagh sobre o denunciante fornece uma nova maneira de ver o processo de revisão da FDA e as normas “aprováveis” para drogas psiquiátricas em ação. O que pode ser visto é que a FDA aprovará um medicamento que tenha demonstrado eficácia “estatística” marginal em ensaios clínicos, mesmo que esse “benefício” fique muito aquém de ser clinicamente significativo e seu uso exponha os pacientes a uma longa lista de perigos. Este é um padrão de revisão de medicamentos que certamente introduzirá no mercado medicamentos que, em termos de saúde pública, farão mais mal do que bem.

…

[Tradução: Fernando Freitas]