É sempre a melhor estratégia quando os antidepressivos são afunilados lentamente?

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A plate of white pills on a calendar background. A conceptual photo with pills and an hourglass. Medical theme.

Inicio este blog com um pedido de desculpas. Pode haver pessoas lendo que, como eu, olham para trás com frustração e desespero que não podem mudar os anos que passaram dependentes de drogas antidepressivas ou a abordagem que adotaram ao parar. Eu recentemente passei meu segundo aniversário de abstinência da mirtazapina, uma droga altamente sedante, do tipo anti-histamínico. Quanto ao meu progresso nesse tempo, tudo o que posso dizer é que ainda tenho muito trabalho de cura a fazer. Algumas pessoas comentando sobre as minhas dificuldades contínuas apontam como eu procedi o processo de afunilamento da dosagem, particularmente o meu uso de tiras afiladas. Entretanto, acredito que há um fator importante na retirada difícil que precisa ser considerado, e que é o tempo de exposição. Para aqueles de nós, novamente como eu, que não podem voltar atrás no tempo, isto pode ser doloroso de considerar e, por esta razão, peço desculpas se esta nota perturba alguém afetado.

Eu me interessei pela abstinência de antidepressivos pela primeira vez em 2016. Isto não foi por escolha, mas sim foi algo imposto a mim, como a tantos outros, porque tomei consciência de que a pessoa que prescrevia o meu medicamento não tinha a menor ideia de como pará-lo com segurança. Os médicos apenas pareciam realmente interessados em me prescrever e aumentar a dosagem, apesar dos meus protestos de que eu me sentia pior enquanto tomava o medicamento.

Durante a minha retirada, me tornei um voluntário de um grande grupo de pessoas, dando apoio e encorajamento a outros que navegavam nas complexidades de se livrar dos antidepressivos. Embora a grande maioria da interação do grupo de apoio seja inestimável, tomei consciência de abordagens que são potencialmente menos úteis. Desde que comecei a dirigir meu grupo de discussão, Let’s Talk Withdrawal, e estando envolvido em muitos outros, cheguei à conclusão de que há momentos em que a natureza individual da experiência de uma pessoa é ignorada e todos eles recebem conselhos semelhantes. Tive pessoas que me contataram em particular para dizer que foram expulsas de outros grupos de apoio porque não queriam se ater rigorosamente à estratégia de “10% da dose anterior” que atingiu um status quase mitológico em comunidades leigas. Dez por cento da dose anterior é um bom ponto de partida para reduzir os sintomas, mas não é correto para todos. O maior problema com ela é que ela leva a afilamentos muito longos que aumentam o tempo de exposição da pessoa ao agente que pode muito bem estar causando suas dificuldades. Há uma visão predominante de que a forma como você se retira define as suas circunstâncias futuras. Isso pode ser parte da equação, mas não é o todo e o fim de tudo.

É importante dizer que sites de aconselhamento de retirada há muito estabelecidos, incluindo o Inner Compass Initiative e Surviving Antidepressants, não defendem uma abordagem fixa ou um cronograma de redução fixo. Os defensores e apoiadores que aconselham nesses locais conhecem as complexidades causadas pela polifarmácia e a necessidade de adaptar uma abordagem a cada indivíduo. Infelizmente, o mesmo não pode ser dito de todos os conselhos de retirada dados em fóruns on-line. Grande parte vem de um bom lugar, mas alguns conselhos são muito restritivos e não são dados em total consideração às circunstâncias únicas de uma pessoa. Os 10% por mês da dose anterior é uma sugestão, não uma meta. Não vai funcionar para todos, será muito lento para alguns e muito rápido para outros. Precisamos nos distinguir dos prescritores ingênuos, estando abertos a todos os métodos de retirada e a todas as velocidades.

Como exemplo, para alguém que está saindo de uma dose de 20mg de citalopram (Celexa), uma estratégia de “10% da dose anterior por mês” exigirá que leve 29 meses, durante dois anos, para atingir um ponto de salto de 1 miligrama. Para alguém que tem sido tratado por décadas, isto parece sensato; para alguém tratado com a droga por um ano ou dois anos, o afilamento pode muito bem dobrar o tempo de exposição. As pessoas podem argumentar que este tempo de exposição adicional está em uma dose menor. Isto é verdade mas, como vimos em trabalhos recentes sobre a ocupação da serotonina realizados pelo Dr. Mark Horowitz, muitos medicamentos do tipo ISRS retêm grande parte de sua potência em baixos níveis de dosagem. Por exemplo, olhando novamente para o citalopram, esta droga reterá mais de 40% de seu efeito a 5mg. Em uma programação de 10% ao mês, este ponto só será alcançado em 16 meses no processo de afunilamento.

É difícil dizer isto sem temer que possa fazer alguns se sentirem desesperançados, mas uma retirada gradual não é uma bala mágica para evitar problemas durante o afunilamento ou problemas prolongados depois. Não sabemos quase o suficiente sobre as muitas complexidades da experiência de abstinência para saber qual é a abordagem correta. Entretanto, ao insistir que todos sigam um caminho semelhante, podemos inadvertidamente estar prolongando o sofrimento. Embora pareça superficial, a taxa de retirada correta é aquela que você considera tolerável e que não requer grandes ajustes de vida para lidar com isso. Isso será diferente para pessoas diferentes e pode também variar durante o afunilamento. Muitos estarão dispostos a tolerar um período de retirada mais desconfortável se puderem limitar seu tempo total de exposição.

É muito difícil pensar em uma maneira de que isso possa ser estudado empiricamente, pois seria antiético causar sofrimento potencialmente forçando as pessoas a cumprir diferentes taxas de redução que não atendessem às suas necessidades. A falta de um estudo randomizado e controlado por placebo foi apreendida por alguns psiquiatras como um motivo para rejeitar a necessidade de abordagens de redução gradual, mas é difícil ver como isto pode ser estudado a não ser com um grande estudo naturalista e qualitativo que não imponha estratégias de redução gradual.

Conheço pessoas que foram forçadas a levar cinco anos para sair de uma droga e pensamentos sobre a velocidade de seu afunilamento e se erraram ou não ocupando cada dado momento do seu dia-a-dia. Talvez essa pessoa estaria melhor se reduzisse mais rapidamente e chegasse a uma posição estável mais rapidamente. Demorei 2,5 anos para sair e, contra a sabedoria convencional, acelerei ao chegar às dosagens menores. Era a coisa certa a fazer? Quem sabe? Certamente nunca saberei por que não posso repetir o experimento de outra maneira. Embora eu não possa provar isso, não acredito que meus problemas contínuos sejam resultado da maneira como eu fiz o afunilamento ou do tempo que levei. Acredito que é uma consequência direta de passar sete anos e oito meses, incluindo o afunilamento, em uma droga formadora de dependência.

No momento da minha retirada, tive a sorte de ter o apoio de um psicoterapeuta muito respeitado e prestativo. Ele tentou muito me motivar a ir mais rápido, mas minha confiança falhou. A razão pela qual falhou foi porque eu tinha sido influenciado a aceitar que quanto mais lento você for, melhor você se sentirá e menos chances há de dificuldades a longo prazo. Olhando para trás agora, meu conselheiro estava completamente certo. Suspeito agora que eu poderia ter saído em um ano ou menos e estar exatamente onde estou agora, mas com 18 meses menos tempo de exposição.

Submeter-se a um processo de retirada apenas o qualifica em sua própria experiência, isso não lhe diz muito sobre outras experiências. Se você se encontra em um grupo de apoio que o força a se engajar apenas de uma determinada maneira, então encontre outro grupo, mais aberto e mais acolhedor. Há um tremendo trabalho em andamento na comunidade leiga e eu sublinho que estas abordagens rígidas são a exceção e não a regra, mas precisamos apoiar melhor a pessoa que se retira, satisfazendo suas necessidades, não nossas preferências.

Outra questão que os participantes dos grupos de apoio ou discussão verão com freqüência é que as pessoas chegam com a dose máxima de um antidepressivo, tendo por vezes sido rotuladas como “resistentes ao tratamento” porque não responderam melhor à medida que a dosagem foi aumentando. Quando um grupo de pesquisadores psiquiátricos estudou o que chamaram de doses “ótimas” de antidepressivos, descobriram que nos sete medicamentos que selecionaram (citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina e mirtazapina) “a faixa inferior da dose licenciada atinge o equilíbrio ideal entre eficácia, tolerabilidade e aceitabilidade no tratamento agudo de depressão grave”. Simplificando, a recomendação de longa data da Associação Psiquiátrica Americana de “ testar até a dose máxima tolerada” foi posta em questão pela pesquisa da psiquiatria.

Como Peter Groot, desenvolvedor de tiras afiladas, nos lembra com freqüência, nossa abordagem da dosagem ao prescrever antidepressivos é tão limitada a ponto de ser quase risível. As dosagens padrão disponíveis para as pessoas são o equivalente a ir a uma sapataria e ser dito “você pode ter qualquer sapato que quiser, mas nós só os temos no tamanho 35 ou tamanho 44”. Dito isto, nós riríamos com razão da escolha limitada e iríamos a outro lugar. Infelizmente, no que diz respeito aos antidepressivos, não há outro lugar aonde possamos ir. Um homem de 120 quilos acabará na mesma dosagem que uma mulher de 60 quilos com pouca ou nenhuma consideração pela sua fisiologia. Pode haver alguns prescritores que levam em conta a fisiologia em sua prescrição, mas eles são a exceção e não a norma. Um atleta vai acabar na mesma dosagem que alguém inativo, um aposentado vai acabar na mesma dosagem que alguém na casa dos vinte anos. Longe da “medicina de precisão”, estas dosagens padrão foram alcançadas observando as médias de grupo em testes de curto prazo. Você pode ter sorte e se encaixar perfeitamente em uma dessas “caixas de dosagem”, mas é igualmente provável que você esteja tomando mais do que precisa para uma resposta.

Muitos de vocês terão animais de estimação e os terão levado ao veterinário, onde poderão obter uma receita médica. Muitas vezes você descobrirá que a dosagem é em miligramas por quilograma de peso corporal. Podemos fazer isso para nossos animais de estimação, mas não para nós? A necessidade de dosagens variáveis e estratégias de afunilamento nunca foi tão importante. O número de prescrições de antidepressivos está aumentando rapidamente; mais pessoas a cada dia estão sendo colocadas em medicamentos que podem ter dificuldade para sair.

Estamos agravando os problemas que as pessoas têm para deixar de tomar o medicamento psiquiátrico tanto por muito tempo sem revisão quanto por um rápido aumento das dosagens até o nível máximo sugerido, aparentemente baseado em adivinhações. Então quando a pessoa finalmente percebe as limitações dos conselhos que lhe foram dados, ela é frequentemente deixada de lado por seu prescritor ou rotulada como “resistente a tratamento” e deixada para se defender.

Graças aos esforços de muitos profissionais, ativistas, defensores e aqueles que têm experiência, estamos começando a progredir na resposta ao desafio de sair dos antidepressivos. No entanto, para garantir que ajudemos os muitos, precisamos de uma abordagem matizada, flexível e aberta para ajudar as pessoas a se livrarem das drogas. Para algumas pessoas, sair daqui a dois anos pode se revelar tão problemático quanto sair daqui a duas semanas. Estamos todos aprendendo à medida que avançamos, mas em contraste com a psiquiatria convencional, precisamos evitar uma visão fixa dos métodos e prazos que as pessoas podem escolher para colocar seus antidepressivos atrás de si.

[Publicado originalmente em Mad in the UK, em 23/12/2021]

Na Itália: o bônus para tratamento psicológico é negado

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Não há “esperança” para o bônus do tratamento psicológico – Outro passo para a consolidação da orientação pseudo-organicista no tratamento do sofrimento psíquico

A notícia da rejeição do bônus para o tratamento psicológico na Itália é recente, após uma série de consultas a nível governamental que não conseguiram compreender a importância do sofrimento emocional que existe no país e que se expandiu como fogo incontrolável durante a pandemia de Covid.

O Bônus, proposto para 2022, com um orçamento de cerca de 50 milhões de euros, destinava-se a estender o acesso a intervenções psicológicas para um número muito maior de indivíduos. A rejeição do bônus, que de fato já tinha sido instituído há algum tempo numa escala mais modesta e não se concretizou, mostra que a saúde mental da população não se encontra entre os principais objetivos do governo.

A rejeição do bónus está também em conflito com o que surgiu na “Conferência sobre Saúde Mental”, realizada em Junho passado, que propôs uma expansão dos serviços de saúde mental a nível territorial e, por isso, pareceu (talvez uma interpretação bastante ingénua) querer sublinhar a importância da abordagem basagliana das questões de saúde mental. A conferência deu a impressão de uma “coisa séria”: vários funcionários governamentais estiveram presentes, incluindo o Ministro da Saúde Speranza. Os usuários também pareciam ter tido uma palavra a dizer. Esperava-se que houvesse uma “sequitur” concreta e substancial para as questões importantes e urgentes discutidas durante o evento.

Mas vamos ao essencial: a negação do bônus terá sem dúvida efeitos negativos sobre a saúde mental dos cidadãos e, em particular, sobre a qualidade de vida.
A negação do bônus terá sem dúvida efeitos negativos sobre a saúde mental dos cidadãos, especialmente crianças e adolescentes, uma vez que, na ausência de tratamento psicológico suficiente, haverá um uso crescente de drogas psicotrópicas, com o risco de um sofrimento psicológico crônico que poderia ser adequadamente tratado com psicoterapia e uma abordagem psicossocial.

As consequências potenciais do uso de drogas psicotrópicas a longo prazo são agora bem conhecidas e têm sido ilustradas em numerosas publicações e sites de confiança. “MAD em Itália e toda a rede de MAD na América e MAD Internacional, por exemplo, abordaram o tema com uma abundância de artigos e intervenções.
Ao mesmo tempo, não se deve esquecer que o uso de drogas psicotrópicas na Itália, tal como no resto do mundo, está constantemente em crescimento. As estatísticas mais recentes para Itália mostram um aumento consistente no uso de drogas psicotrópicas (entre 10 a 20% no sentido global), o que se sobrepõe ao aumento progressivo registado ao longo das últimas duas décadas.

O contexto da saúde mental em que o bônus é negado deve, portanto, ser sublinhado. Refiro-me à tentativa de reduzir cada vez mais intervenções psicossociais, como se viu na recente reestruturação do sistema de Saúde Mental de Trieste, com base numa abordagem psicossocial superlativa.

Poder-se-ia observar: “Mas o que é que a rejeição do bônus tem a ver com Trieste”?

Tem tudo a ver com isto! Ambos são sintomas do mesmo mal: a penetração da orientação pseudo-organicista na gestão do sofrimento emocional.

Links úteis e referências bibliográficas:

O bônus do psicólogo não passou: o que ele teria proporcionado.

https://urldefense.com/v3/__https://it.finance.yahoo.com/notizie/non-**A-passato-il-bonus-230217352.html? guccounter=1__;w6g!!KXH1hvEXyw!cpiiQRmtXkZuNrNA4cal3sHDuSXdm4ffdvcVSKlLmL52qQJg-X4H-Ymv1zXPyG8qjK40EFUoy30dOH_s7s6Eoe080pY$

Conferência sobre Saúde Mental

http://www.conferenzasalutementale.it/2021/07/28/la-2a-conferenza-nazionale-salute-mentale-si-e-tenuta-il-25-e-26-giugno-scorso-e-possibile-tracciarne-un-bilancio-ragionato-a-settembre-assemblea-di-verifica/

Aifa, em 2020 +11,6% das prescrições de drogas psicotrópicas pediátricas

https://tg24.sky.it/salute-e-benessere/2021/07/26/eta-pediatrica-aifa-psicofarmaci

Roma, o Covid-19 e seus efeitos: aumento das vendas de drogas para combater a ansiedade e neurose Roma. https://www.ilmessaggero.it/roma/news/covid_antidepressivi_farmacie_vendite_medicine_effetti_quarantena_psiche_ultime_notizie-5330096.html

Marcello Maviglia (2019) Why Mad in Italy? – Mad In America.

Laura Guerra (2021) Depressione e antidepressivi: cronicizzazione dei sintomi – Mad in Italy (mad-in-italy.com)

 

[Publicado originalmente em Mad in Italy, em 3 de janeiro de 2022]

Os antidepressivos ISRS não melhoram a depressão após um AVC

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Em um grande estudo publicado na JAMA Neurology, os pesquisadores descobriram que os ISRSs não são melhores do que um placebo para melhorar a depressão após um AVC.

Os pesquisadores escrevem: “Pacientes com AVC recente não devem ser tratados rotineiramente com 20 mg diários de fluoxetina para prevenir ou tratar sintomas clinicamente significativos de depressão durante os primeiros seis meses após o AVC”.

O estudo foi conduzido pela Avaliação da Fluoxetina na Recuperação do AVC (AFFINITY) Colaboração em Testes, e foi uma análise do resultado secundário (depressão). O resultado primário foi a recuperação funcional após um acidente vascular cerebral. Entretanto, os autores do estudo relataram em sua publicação anterior (na Lancet Neurology) que os antidepressivos também não melhoraram esse resultado e, na verdade, que os medicamentos “aumentaram o risco de quedas, fraturas ósseas e crises epiléticas”.

O médico examina atentamente a ressonância magnética do paciente. Na última década, os pesquisadores conduziram grandes testes para verificar se os antidepressivos melhoram os resultados funcionais para pessoas que acabaram de ter um AVC.  Um pequeno ensaio preliminar em 2011 descobriu que os ISRSs poderiam melhorar a recuperação motora após um derrame, e os pesquisadores entraram na onda, conduzindo estudos mais amplos para tentar detectar este efeito.

Infelizmente, estes estudos maiores e mais rigorosos não conseguiram encontrar um efeito para as drogas e, em vez disso, descobriram que os ISRSs eram prejudiciais, particularmente aumentando o risco de fraturas ósseas.

Entretanto, alguns desses estudos encontraram um intrigante efeito secundário – que os medicamentos antidepressivos poderiam diminuir a ocorrência de depressão em pessoas que acabaram de ter um derrame.

Assim, no ensaio AFFINITY, os pesquisadores incluíram medidas dos resultados da depressão. O estudo atual se concentrou nesses resultados, mas os pesquisadores descobriram que os ISRSs não eram melhores do que placebo:

“Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com 1221 pacientes, o uso diário rotineiro de 20 mg de fluoxetina durante 26 semanas não reduziu a proporção daqueles com um AVC recente que desenvolveram sintomas clinicamente significativos de depressão em comparação com placebo (20% vs. 21%)”.

Em um editorial que acompanha o artigo atual, Michael Hill e Sean Dukelow argumentam que, embora o grande e robusto estudo tenha constatado que os ISRSs não eram melhores do que placebo na redução da depressão após um AVC, “Os inibidores seletivos da absorção de serotonina continuam a ser uma parte razoável do plano de tratamento”.

Eles escrevem que a depressão pós AVC é prevalente, afetando um terço das pessoas que sofrem de AVC – embora o estudo atual tenha descoberto que na verdade era um pouco mais rara, com cerca de um quinto (20%) das pessoas que sofrem de AVC.

No estudo, a depressão foi medida usando o PHQ-9, uma medida que alguns pesquisadores sugerem que a prevalência da depressão é superestimada. No estudo atual, no entanto, os médicos distribuíram o diagnóstico de forma ainda mais liberal: Muitas pessoas que não preenchiam os critérios para depressão no PHQ-9 receberam de fato um diagnóstico de depressão por seu médico:

De acordo com Hill e Dukelow, “O acordo entre um escore PHQ-9 de 9 ou superior e um diagnóstico clínico de depressão (relatado por 218 participantes do estudo) foi pobre (κ = 0,19)”.

Eles sugerem que o PHQ-9 está na verdade subdiagnosticando os casos verdadeiros de depressão, escrevendo que a avaliação clínica do médico é mais confiável do que a medida. Entretanto, eles também sugerem que ter um derrame cerebral pode levar a distúrbios de ajuste, não a uma grande depressão, “à medida que os pacientes passam por um processo de luto, antes de se adaptarem e compensarem”.

Com base nesse argumento, parece que o diagnóstico de depressão é inadequado, pois os “sintomas” são melhor explicados por um período de ajuste e até mesmo de luto após a perda do funcionamento. No entanto, Hill e Dukelow não tentam resolver esta aparente contradição.

Eles sugerem, entretanto, que a resolução da deficiência funcional deve ser o foco principal e que isto provavelmente reduzirá a ocorrência de depressão, escrevendo:

“Uma intervenção positiva que resulte em melhores resultados neurológicos em qualquer domínio (motor, fala ou cinestésico) também resultará, sem dúvida, em melhores resultados nos domínios do humor afetivo”.

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Almeida, O. P., Hankey, G. J., Ford, A., Etherton-Beer, C., Flicker, L., Hackett, M., for the Assessment of Fluoxetine in Stroke Recovery (AFFINITY) Trial Collaboration. (2021). Depression outcomes among patients treated with fluoxetine for stroke recovery: The AFFINITY randomized clinical trial. JAMA Neurology, 78(9), 1072-1079. doi:10.1001/jamaneurol.2021.2418 (Link)

Hill, M. D., & Dukelow, S. P. (2021). Poststroke selective serotonin reuptake inhibitors—Do they work for anything? JAMA Neurology, 78(9), 1053-1054. (Link)

Medicare Propõe Limitar a Cobertura do Aduhelm, Medicamento para Alzheimer

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Publicado no The New York Times, matéria assinada por Pam Belluck: “As autoridades do Medicare disseram na terça-feira que o programa federal de seguros de saúde deveria restringir a sua cobertura do controverso novo medicamento para Alzheimer – Aduhelm – aos pacientes que participam em ensaios clínicos aprovados, uma medida que limitaria enormemente o número de pacientes que poderiam usar o dispendioso medicamento.

Numa decisão preliminar, os Centros de Serviços de Medicare e Medicaid afirmaram que, após uma revisão exaustiva das provas científicas e das opiniões de muitos intervenientes diferentes, tinha concluído que subsistem dúvidas significativas sobre se os potenciais benefícios da Aduhelm para os pacientes superam os riscos de segurança.

Como resultado, a agência disse que daria cobertura apenas aos pacientes que recebem o medicamento em ensaios controlados aleatórios – considerados o padrão de ouro da avaliação científica porque comparam os pacientes que recebem um medicamento com um grupo de controlo de pacientes, normalmente os que recebem um placebo.

(…) O Dr. Fleisher acrescentou: ‘O nosso principal objetivo é proteger os beneficiários de danos potenciais de uma intervenção sem benefícios conhecidos na população Medicare. Como médico clínico, nunca é demais sublinhar a necessidade de compreender os riscos e benefícios de um determinado tratamento, a fim de melhor informar os doentes e as suas famílias à medida que tomam decisões sobre os seus cuidados’.

Numa declaração, Biogen, a empresa que faz Aduhelm, disse que a posição da agência ‘nega o fardo diário das pessoas que vivem com a doença de Alzheimer’ e que o requisito do ensaio clínico “excluirá quase todos os pacientes que possam ser beneficiados”.

Leia na íntegra → 

A “Poluição de Dados” dificulta a Investigação Psiquiátrica

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Em um novo artigo na JAMA Psiquiatry, os pesquisadores sugerem que a “poluição de dados” impede a pesquisa psiquiátrica. Eles escrevem que há muitos aspectos da poluição de dados, e os especialistas em pesquisas psiquiátricas específicas não estão preparados para prestar contas de todos eles.

“A pesquisa neuropsiquiátrica é substancialmente impedida por questões relacionadas à coleta e análise de dados. Embora estas questões tenham sido amplamente discutidas, seu grave impacto sobre os tamanhos dos efeitos neuropsiquiátricos não é tão amplamente reconhecido”, escrevem os pesquisadores.

Os pesquisadores foram Alessandro S. De Nadai da Texas State University, Yueqin Hu da Beijing Normal University, e Wesley K. Thompson da University of California, San Diego.

Empresário trabalhando em situação de poluição do arDe Nadai, Hu, e Thompson se concentram na poluição de dados, que eles definem como “erros inadvertidos” nos dados. Isto é diferente de “envenenamento de dados”, que envolve “tentativas intencionais de alimentar modelos com dados imprecisos”. O artigo atual se concentra em pesquisadores bem intencionados, cujos resultados são enganosos por acidente.

Isto é comum, segundo De Nadai, Hu, e Thompson. Além disso, eles escrevem que os pesquisadores em neuropsiquiatria vêm de origens tão variadas que nenhum deles é especialista em todas as formas potenciais de poluição de dados e em como mitigá-la.

Por exemplo, a poluição de dados pode vir de qualquer uma das seguintes áreas: “(1) medição não confiável, (2) definição de construção heterogênea, (3) misturas populacionais com diferentes mecanismos biopsicossociais, (4) enviesamento comportamental de relato tanto por pacientes quanto por clínicos, (5) enviesamento de seleção, e (6) dados que não faltam por acaso”.

O que estes têm em comum é a falta de confiabilidade ou “ruído”. Todos os testes e definições em psiquiatria têm níveis variados de subjetividade e são influenciados por uma gama quase infinita de fatores na vida de uma pessoa. Especialmente quando um estudo utiliza múltiplos testes ou tentativas de responsabilização pela moderação ou mediação (se certos fatores são influenciados por outros), este ruído pode se somar. No final, os efeitos que os pesquisadores encontram não são confiáveis e muitas vezes inflados.

“A estimativa inconsistente e imprecisa do tamanho do efeito polui a literatura da pesquisa e torna quase impossível construir incrementalmente sobre descobertas pequenas porém importantes, que serão críticas para o progresso futuro”, explicam os autores.

Eles observam que, se a pesquisa física tivesse o mesmo nível de falta de confiabilidade, sistemas como o GPS seriam impossíveis de se desenvolver.

De Nadai, Hu, e Thompson também se concentram na confiabilidade e validade dos diagnósticos psiquiátricos. Eles observam que mesmo os médicos muitas vezes discordam sobre se um paciente atende aos critérios para um diagnóstico específico, e os pacientes muitas vezes têm uma perspectiva muito diferente. Eles acrescentam que diagnósticos como depressão e esquizofrenia são extremamente heterogêneos, unindo pessoas que têm traços, sentimentos e comportamentos muito diferentes. Isto torna muito difícil fazer pesquisas que possam ser generalizadas aos pacientes do mundo real.

Os autores sugerem que existem maneiras específicas de contabilizar os vários tipos de poluição de dados e que os pesquisadores devem ter um “plano de mitigação da poluição de dados” antes de iniciar seu estudo.

“Sem atender à poluição de dados”, eles escrevem, “muito do nosso progresso será ilusório, e as verdadeiras descobertas que melhoram o bem-estar dos pacientes permanecerão sem ser detectadas”.

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De Nadai, A. S., Hu, Y., & Thompson, W. K. (2021). Data pollution in neuropsychiatry—an under-recognized but critical barrier to research progress. JAMA Psychiatry. Published online December 1, 2021. (Link)

A abstinência da cetamina tem consequências graves

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Pesquisadores da Yale, escrevendo no American Journal of Psychiatry, descrevem um caso de retirada de cetamina que ilumina muitas das questões com a droga.

“Este caso fornece uma descrição clínica rara de uma possível abstinência grave de cetamina aguda”, escrevem eles.

“Este caso ilustra a gravidade e a urgência da necessidade de coletar dados sobre o uso contínuo de cetamina racêmica fora do rótulo e como estas tendências de prescrição podem ser afetadas pela aprovação e implementação da escetamina”. Dados os efeitos adversos potencialmente graves da cetamina e da escetamina, fazê-lo é essencial para fornecer tratamentos eficazes, seguros e baseados em evidências para nossos pacientes com depressão refratária ao tratamento”.


O sujeito do relatório deles foi um veterano de 35 anos (“Sr. A”) que recebeu cetamina como tratamento para problemas de saúde mental. Como muitos pacientes da vida real, ele teve uma variedade de diagnósticos, incluindo “transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), transtorno bipolar II, transtorno do uso de álcool em remissão total sustentada, transtorno do uso de cannabis e transtorno de personalidade limítrofe”.

Nenhum tratamento médico tinha funcionado para ele, incluindo numerosos medicamentos antidepressivos e outros tipos de medicamentos, terapia eletroconvulsiva (ECT) e estimulação magnética transcraniana (TMS). Depois que todos esses medicamentos e intervenções não conseguiram aliviar os seus problemas, ele se voluntariou para um ensaio clínico de infusões de cetamina. Ele relatou ser este o mais útil – embora não tão útil, pois este trabalho foi escrito depois que ele foi apresentado ao departamento de emergência da Associação de Veteranos (VA), devido ao pensamento de suicídio “várias vezes ao dia”.

Surpreendentemente, os pesquisadores não mencionam se ele já havia recebido alguma psicoterapia ou outro tratamento não-médico.

De acordo com os pesquisadores, o Sr. A desenvolveu rapidamente uma tolerância à cetamina, que lhe foi prescrita fora do sistema VA, e sua dose foi aumentada repetidamente. Quando chegou ao Serviço de Urgência, ele havia tomado uma quantidade enorme de cetamina – 100 mg de cetamina por via oral quatro vezes ao dia, mais injeções mensais.

Os médicos da VA mantiveram o Sr. A durante a noite por causa do suicídio relatado. Eles observaram que, na época, ele era lúcido, “cooperativo”, e capaz de conversar com eles sem problemas. Enquanto eles continuaram com suas outras drogas, os médicos não lhe deram cetamina.

No dia seguinte, o Sr. A foi hospitalizado involuntariamente porque tinha se tornado incoerente, cada vez mais suicida e agitado. E no dia seguinte, o estado do Sr. A tinha piorado ainda mais. Ele foi descrito como “altamente irritável, intenso e disfórico”. Ele foi observado batendo na parede, batendo nos balcões, discutindo com os funcionários e gritando ao telefone” – um choro longe da calma e do homem lógico que eles tinham visto apenas dois dias antes.

A solução deles era dar-lhe mais medicamentos para tentar tranquilizá-lo, incluindo olanzapina, lorazepam e ácido valpróico. Após várias semanas, ele estava alegadamente apto a voltar para a comunidade.

De acordo com os pesquisadores, a causa provável era a abstinência de cetamina, especialmente dado o tempo e o fato de que ele estava em uma dose alta que eles pararam de lhe dar de repente.

Segundo os pesquisadores, este caso destaca a questão da tolerância – que mesmo que a cetamina tenha um efeito antidepressivo legítimo, os pacientes rapidamente necessitarão cada vez mais da droga, elevando-se a níveis perigosos. Também destaca o problema da abstinência, que está mal documentado na pesquisa clínica e pode assumir várias formas. E, de acordo com os pesquisadores, os clínicos ainda não entendem como tratar a abstinência da cetamina.

No entanto, os pesquisadores escrevem que a cetamina ainda tem potencial como um poderoso e rápido antidepressivo e que ela tem mostrado um efeito impressionante em ensaios clínicos. Eles também acrescentam que a escetamina, em particular, é mais bem regulada e pode não criar os mesmos problemas.

Notavelmente, um dos autores do artigo relatou conflitos de interesse financeiros com inúmeras empresas farmacêuticas envolvidas na produção e comercialização de escetamina.

Em última análise, suas declarações sobre o sucesso da cetamina e da escetamina não se encaixam na literatura de pesquisa. Por exemplo, de acordo com um artigo recente no The British Journal of Psychiatry, houve seis ensaios de quatro semanas de esketamina. Cinco desses ensaios constataram que o medicamento não era melhor do que placebo, enquanto o último encontrou um minúsculo efeito estatisticamente significativo, que não satisfazia os critérios de significância clínica.

Esse documento observou que todos esses estudos foram ainda mais curtos do que os ensaios habituais exigidos pelos reguladores, o que significa que não há evidências de um benefício a longo prazo para o medicamento.

O documento também questionava a segurança da cetamina e da escetamina. Os pesquisadores encontraram seis mortes no estudo de Janssen sobre a escetamina, todas no grupo que tomava o medicamento. Essas mortes incluíram três suicídios, dois dos quais ocorreram em pessoas que relataram nunca ter experimentado uma ideação suicida antes. Os problemas de bexiga também se desenvolveram em 20% das pessoas que tomavam a droga, e o aumento dos acidentes de carro foram outro problema que levou a pelo menos uma morte (a cetamina/escetamina causa dissociação).

Outro trabalho na Lancet Psychiatry observou que os ensaios clínicos evitaram documentar – ou mesmo avaliar os efeitos perigosos.

Em um artigo de 2020 no The British Journal of Psychiatry, os pesquisadores chamaram a aprovação da escetamina de “repetir os erros do passado”.

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Roxas, N., Ahuja, C., Isom, J., Wilkinson, S. T., & Capurso, N. (2021). A potential case of acute ketamine withdrawal: Clinical implications for the treatment of refractory depression. Am J Psychiatry, 178(7), 588-591. DOI: 10.1176/appi.ajp.2020.20101480 (Link)

Uso Pesado de Cannabis Ligado a Psicose e Déficits Cognitivos

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Estudo recente publicado em Psychological Medicine explora os efeitos potenciais do uso precoce, crônico e pesado da cannabis. Os autores examinam a relação entre o uso pesado da maconha e os fenômenos psicológicos relacionados à psicose, bem como às disfunções cognitivas.

Comparando dados estatísticos entre grupos “caso” e “controle”, para usuários de maconha pesada, eles encontraram um aumento significativo da presença de fenômenos relacionados à psicose e redução significativa do funcionamento cognitivo em vários subdomínios. As limitações na diversidade da amostra, entre outras questões, apontam para a necessidade de mais pesquisas.

“A maconha é uma das substâncias psicoativas mais comumente usadas no mundo inteiro. Em algumas áreas estudadas, nas últimas duas décadas, houve mudanças significativas nos padrões de uso da cannabis, caracterizadas pelo aumento da prevalência do uso entre adultos, diminuição da percepção de danos entre adolescentes e exposição pré-natal e infantil não intencional”, escrevem os autores.

 “Apesar de um declínio na percepção dos danos da maconha, várias consequências adversas à saúde, incluindo sequelas neuropsiquiátricas, têm sido ligadas ao uso regular e pesado da maconha”. O panorama em rápida evolução do uso da maconha no contexto da mudança das leis médicas e recreativas sobre maconha necessita esclarecer as incertezas existentes quanto ao impacto causal da exposição à maconha sobre esses efeitos adversos à saúde”.

Pesquisas anteriores encontraram associações entre o uso da maconha e o início da psicose, assim como outras condições de saúde, como sintomas depressivos e de ansiedade. Alguns apontaram, é claro, que a dosagem e os padrões de uso são fatores importantes aqui, complicando a questão de a maconha ou cannabis ser intrinsecamente perigosa. Os indivíduos variam em sua resposta à maconha, sendo alguns mais propensos ao uso pesado e habitual. Além disso, nem todas as pesquisas confirmaram estas associações, embora estudos negacionistas tenham sido criticados.

O estudo atual procura entender os efeitos psicológicos do uso pesado, crônico e precoce da maconha. Em particular, os pesquisadores estavam interessados em potenciais ligações com fenômenos relacionados à psicose, bem como com efeitos cognitivos relacionados à memória, atenção e outros. Os autores afirmam que as pesquisas anteriores sobre estas relações foram prejudicadas pela insuficiente atenção dada a fatores comorbidos, potencialmente confusos, tais como exposição a drogas múltiplas, idade inicial de uso, duração da exposição, e muito mais.

Tentando controlar para estas variáveis, os pesquisadores estudaram uma comunidade específica de pessoas “proibidas de usar outras substâncias, incluindo tabaco e álcool”. Esta comunidade usa cannabis para fins de ” iluminação, vínculo social, usos medicinais e rituais”. O uso começa cedo para os membros da comunidade, às vezes in utero, e é tanto “pesado” quanto “crônico”.

Os participantes do estudo eram em sua maioria de ascendência africana, de língua inglesa, e estavam distribuídos geograficamente dentro do país onde o estudo foi realizado. Um grupo de controle foi recrutado com demografia semelhante relacionada à educação, idade, sexo e etnia. Os participantes variavam em sua ocupação, e a maioria era do sexo masculino – 14 de 15 no caso da amostra, 10 de 12 no grupo de controle.

Várias escalas psicométricas foram usadas para coletar dados, como a Escala de Avaliação do Uso Vitalício de Cannabis (SALCU), o Questionário de Personalidade Esquizotípica (SPQ), e várias baterias para medir o funcionamento cognitivo. Estes dados foram analisados estatisticamente usando o SPSS.

10 dos 15 participantes do grupo de fumantes de cannabis relataram ter iniciado o uso antes dos 18 anos de idade. O mesmo número relatou fumar cannabis todos os dias do mês anterior, enquanto os 5 restantes relataram fumar a maioria dos dias.

Sua pontuação média no Questionário de Personalidade Esquizotípica (SPQ), medindo fenômenos relacionados à psicose, foi de 24, comparada a 13 para o grupo de controle. Este foi um resultado estatisticamente significativo (p = .03). Especificamente, o grupo “caso” exibiu “crenças estranhas e pensamento mágico, experiência perceptiva incomum, e comportamento estranho e excêntrico” de acordo com a escala.

Em termos de funcionamento cognitivo, o grupo “caso” apresentou pior desempenho do que o grupo de controle em todas as medidas:

“[…] tamanhos de efeito moderado a grande para diferenças entre grupos foram observados no Teste de Detecção (atenção), Teste de Identificação (velocidade psicomotora), Teste de Um Verso (memória de trabalho), Teste de Deslocamento de Conjunto (flexibilidade cognitiva), Teste de Perseguição (processamento viso espacial), e Teste de Lista de Compras (memória)”.

Efeitos similares foram encontrados para aprendizagem verbal e recordação imediata total, enquanto não surgiram diferenças para recordação retardada.

Acrescentando às evidências, os autores do estudo incluíram dados de 3 irmãos dos membros do grupo de casos, esperando controlar variáveis confusas como genes, criação, status socioeconômico, nutrição e mais. Eles descobriram que os membros do grupo de casos tiveram pontuação mais alta na medida do SPQ do que seus irmãos, enquanto a pontuação dos irmãos foi estatisticamente semelhante à pontuação do grupo de controle.

Da mesma forma, os irmãos tiveram melhor desempenho nos testes de memória verbal e de atenção.

Os autores advertem na seção de discussão, entretanto, que apenas uma “pequena minoria” das pessoas expostas à maconha parece desenvolver psicose. Além disso, os fenômenos psicológicos medidos pelo questionário SQP não sugerem necessariamente psicose completa e/ou esquizofrenia.

Os autores observam várias outras limitações aos resultados do estudo.

Como a pesquisa foi principalmente transversal e não longitudinal, é impossível determinar de forma conclusiva se a maconha foi a causa dessas diferenças psicológicas ou se elas preexistiram o uso pesado e a longo prazo da maconha.

Os testes longitudinais limitados foram feitos duas vezes, com 6 anos de intervalo, o que confirmou os resultados anteriores, mas apenas 4 participantes estavam envolvidos nestes testes posteriores.

Os autores também afirmam que a amostra única (e pequena) usada no estudo -97% dos participantes eram de “descendência africana parcial ou total”, e a maioria era de origem masculina – o que tornava difícil a generalização para outras populações.

Os autores concluem, sugerindo a necessidade de mais pesquisas:

“Os resultados deste estudo sugerem que a exposição precoce, crônica, pesada e, o que é importante, a exposição isolada à maconha está associada a sintomas de psicose atenuada e disfunção cognitiva. As descobertas nesta amostra única, mas pequena, justificam a replicação em um estudo maior e longitudinal desta ou de uma população semelhante para compreender mais completamente os efeitos cognitivos e comportamentais da exposição crônica, pesada e precoce ao canabinoide, sem os efeitos confusos de outras drogas”.

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D’Souza, D. C., Ganesh, S., Cortes-Briones, J., Campbell, M. H., & Emmanuel, M. K. (October 01, 2020). Characterizing psychosis-relevant phenomena and cognitive function in a unique population with isolated, chronic, and very heavy cannabis exposure. Psychological Medicine, 50(14), 2452-2459. (Link)

Associação Significativa entre o Uso da Cannabis e os Transtornos Psicóticos

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Um artigo recente publicado no The American Journal of Psychiatry analisou a relação entre o uso da cannabis e a probabilidade de indivíduos serem diagnosticados com ” transtornos psicóticos”, como a esquizofrenia.

Utilizando dados do questionário de autorrelato de 2001-2002 e 2012-2013, os autores descobriram que o uso não-médico autorrelatado de cannabis – especialmente o uso que atende aos critérios de Transtorno de Uso de Cannabis como definido no DSM-IV – foi significativamente associado a um diagnóstico autorrelatado de um transtorno psicótico entre adultos nos Estados Unidos.

“Embora a natureza da relação da maconha com a psicose venha sendo debatida – ou seja, se a relação é causal ou devido a fatores de risco genético compartilhados – uma conclusão prudente parece ser a de que parte da relação é causal e, portanto, que se justifica um estudo mais aprofundado da relação”, explicam os autores.

A relação entre cannabis (ou maconha) e psicose tem sido bastante pesquisada, mas a causa direta é difícil de ser estabelecida. Entretanto, algumas pesquisas mostram uma correlação entre a psicose e o uso da maconha, embora outras pesquisas tenham criticado esta linha de pesquisa por usar linguagem causal e por ter motivações políticas.

Naturalmente, a dificuldade científica aqui é a diferença entre correlação e causalidade. Os defensores da maconha frequentemente sugerem que talvez as pessoas predispostas à psicose sejam atraídas ao uso da maconha, mas que o próprio uso da maconha não cause psicose. Algumas pesquisas poderiam apoiar esta linha de raciocínio, como um estudo que não encontrou nenhuma relação entre o uso da maconha na adolescência e questões de saúde mental de adultos.

Outras pesquisas sugerem a possibilidade de haver uma relação causal, por mais provisória que seja, e com a observação cautelosa de que mais estudos são necessários. De qualquer forma, as pesquisa que correlacionam maconha e psicose são convincentes.

O estudo atual se soma às pesquisas existentes analisando a correlação entre ” transtornos psicóticos” e o uso da maconha, concentrando-se nos adultos americanos, que os autores afirmam ser uma população mal examinada. Contando com questionários de autorrelatos de 2001-2002 e 2012-2013, associados à Pesquisa Nacional Epidemiológica sobre Álcool e Condições Relacionadas (NESARC), os autores fizeram as três seguintes perguntas:

  • “A prevalência da atual psicose autorrelatada (um episódio psicótico autorrelatado no ano passado) mudou ao longo do tempo?
  • “Os indicadores de uso de cannabis (qualquer uso não-médico, uso não-médico freqüente, uso não-médico diário/anual, ou transtorno de uso de cannabis) foram associados à psicose autorrelatada atual em ambas as pesquisas?
  • “As relações dos indicadores de cannabis e a psicose autorrelatada atual mudaram entre 2001-2002 e 2012-2013”?

Um total de 79.402 pessoas responderam às duas pesquisas. A primeira pesquisa foi aprovada pelo Bureau of the Census dos Estados Unidos e pelo Office of Management and Budget, enquanto a segunda foi revista e aprovada pelos conselhos de revisão institucionais dos Institutos Nacionais de Saúde e da agência privada de coleta de dados Westat.

Ambas as pesquisas utilizaram o programa de Agenda de Entrevistas de Problemas de Uso de Álcool e Deficiências Associadas, assistido por computador. A auto-notificação de “transtornos psicóticos” foi avaliada usando conjuntos “quase idênticos” de perguntas entre as duas pesquisas, perguntando se um profissional de saúde tinha diagnosticado a pessoa com “esquizofrenia ou doença psicótica ou episódio psicótico”.

Como mencionado, os indicadores de uso de cannabis incluíam quatro categorias: qualquer uso não-médico, uso não-médico freqüente, uso não-médico diário/anual e transtorno de uso de cannabis do DSM-IV. Além disso, o critério de “retirada de maconha” do DSM-5 também foi incluído.

Variáveis controladas para incluir gênero, idade, raça/etnia, educação, e urbanidade. O uso no ano passado de outras drogas como álcool, tabaco e estimulantes também foi controlado, pois estas substâncias poderiam confundir os resultados do estudo.

O autorrelato do ano passado de um diagnóstico de ” transtorno psicótico” entre adultos norte-americanos foi de 0,33% em 2001-2002 e 0,80% em 2012-2013. Após o controle para álcool, tabaco e estimulantes, estes resultados permaneceram consistentes, sugerindo que nenhuma destas substâncias foi responsável pela mudança na freqüência entre as duas pesquisas.

Isto “fornece evidências de que os transtornos psicóticos têm aumentado nos Estados Unidos nas últimas décadas”.

De acordo com os autores, todos os indicadores do uso de cannabis não medicinal foram significativamente associados a taxas mais elevadas de ” transtornos psicóticos” na pesquisa de 2012-2013, o que os autores afirmam ser consistente com estudos anteriores.

Esta associação foi válida apenas para duas categorias de uso de cannabis na pesquisa de 2001-2002: “qualquer uso não-médico de cannabis” e “transtorno de uso de cannabis”.

O uso mais intensivo de cannabis também pareceu ter um impacto:

“Além disso, a psicose autorrelatada foi significativamente associada ao uso freqüente e diário/anual de maconha na pesquisa mais recente, apoiando conclusões anteriores sobre uma relação dose-resposta entre o uso de maconha e transtornos psicóticos”.

Os autores afirmam que esta relação dose-resposta deve ser estudada com mais profundidade em pesquisas futuras.

Os participantes que relataram ter sido diagnosticados com o transtorno de uso de maconha do DSM-IV, juntamente com a retirada da maconha que foi adicionada ao DSM-5, mantiveram a maior associação significativa com “transtornos psicóticos” em 3,38%, em comparação com 0,68% para não usuários na pesquisa de 2012-2013.

Esta maior associação com “transtornos psicóticos” foi encontrada em ambas as pesquisas, com a pesquisa de 2001-2002 mostrando uma associação de 2,55% para aqueles diagnosticados com transtorno de uso de maconha, comparado a 0,27% para os não usuários.

Os autores refletem que a associação comparativamente maior na pesquisa de 2012-2013 pode ser devida à disponibilidade de produtos de cannabis de maior potência, que eles afirmam “terem sido associados com maior prevalência de psicose”.

Os autores observaram várias limitações ao estudo, tais como a dependência de questionários de autorrelato tanto para o uso da cannabis quanto para o diagnóstico de “transtornos psicóticos”.

Além disso, eles afirmam que “a direcionalidade da relação não pode ser determinada em dados transversais”, novamente se deparando com o problema de correlação (ou “associação”) versus causalidade.

Eles concluem:

“O uso não-médico de cannabis e o transtorno de uso de cannabis foram associados consistentemente com transtornos psicóticos autorrelatados ao longo do tempo, enquanto o uso freqüente e diário/diário também foi associado com transtornos psicóticos autorrelatados na pesquisa mais recente. A percepção crescente da maconha como uma substância inofensiva pode dissuadir o público em geral, bem como os prestadores de serviços de saúde, de reconhecer que o uso não medicinal da maconha pode ter um papel na exacerbação do risco de transtornos psicóticos.

Portanto, melhorar o conhecimento público e educar os provedores sobre este risco pode servir a uma função útil. Em particular, a identificação do transtorno do uso da maconha pode ajudar a indicar indivíduos com maior risco de transtornos psicóticos. Estas informações podem informar especialistas em dependência e outros clínicos sobre a necessidade de avaliação e intervenções e modalidades terapêuticas apropriadas para indivíduos em risco”.

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Livne, O., Shmulewitz, D., Sarvet, A. L., Wall, M. M., & Hasin, D. S. (2022). Association of cannabis use-related predictor variables and self-reported psychotic disorders: U.S. adults, 2001-2002 and 2012-2013. The American Journal of Psychiatry, 179(1), 36-45. (Link)

Nova Pesquisa Questiona a Segurança da Escetamina para a Depressão

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Um artigo recente publicado em Psicoterapia e Psicossomática examina os riscos à saúde do spray nasal de escetamina para a depressão resistente ao tratamento. Através de uma análise dos eventos adversos relatados à FDA, os autores encontraram vários eventos adversos relacionados ao uso do spray nasal de escetamina, tais como dissociação, sedação, sensação de embriaguez, suicídio consumado e, especialmente, ideação suicida e autolesão.

A equipe internacional de pesquisadores, liderada pela psiquiatra Chiara Gastaldon do Departamento de Neurociências, Biomedicina e Ciências do Movimento da Universidade de Verona, escreve:

“A autorização de comercialização da escetamina desencadeou um vivo debate e muitas preocupações, principalmente devido à falta de provas convincentes sobre a sua eficácia e segurança, incluindo o risco de uso indevido e suicídio. Atualmente, as evidências sobre segurança são quase inteiramente baseadas nos programas de desenvolvimento e testes de aprovação”, escrevem os autores.

“Uma análise conjunta sobre o perfil de segurança da escetamina, baseada em dados dos ensaios de aprovação, concluiu que ela era significativamente menos aceitável que placebo e que o risco de dissociação era 7 vezes maior do que placebo, com aproximadamente um quarto dos pacientes tratados com escetamina relatando grave dissociação durante o tratamento”.

A escetamina, um medicamento que altera a mente relacionado ao medicamento clube ketamina ou “K especial”, foi aprovado para tratar o comportamento suicida este ano, após ter sido aprovado para a depressão resistente ao tratamento em 2019. Alguns estudiosos são críticos das motivações farmacêuticas baseadas no lucro por trás do desenvolvimento da escetamina, enquanto outros questionam a legitimidade do medicamento como uma cura milagrosa para a depressão.

Algumas pesquisas sugerem que a recidiva é comum e que a escetamina oferece pouco em comparação com o placebo. Outros estudos sugerem que ela é eficaz para a depressão e que os efeitos positivos podem durar pelo menos um mês.

O estudo atual analisa os eventos adversos relacionados à escetamina (EAs) submetidos ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos (FAERS) da FDA entre março de 2019 e março de 2020.

Os “dados de segurança pós-comercialização” coletados pela FDA são considerados uma fonte importante para a obtenção de conhecimento dos EAs relacionados a drogas. Os autores analisaram 2.274 EA relacionados com a escetamina de 962 pacientes. 46% dos pacientes eram do sexo feminino, 29,6% eram do sexo masculino e 24,3% eram não especificados. Os autores também analisaram outros fatores envolvidos, tais como idade, peso, tipos de EA (“graves” versus “não graves”), polifarmácia antidepressiva e co-prescrição de outras drogas psiquiátricas.

A “desproporcionalidade” foi usada para determinar a associação com a escetamina. A desproporcionalidade examina se “a proporção de EAs de interesse é maior em pacientes expostos à escetamina (casos) versus não expostos (não casos)”, com não casos aqui referentes a relatos de outras drogas.

79% dos EAs foram relatados por profissionais de saúde, enquanto os consumidores relataram 20,1%.

As EAs mais frequentemente relatadas foram:

  • Dissociação (9%)
  • Sedação (7%)
  • Ineficácia das drogas (5%)
  • Náusea (3%)
  • Vômito (3%)
  • Depressão (2%)
  • Ideação suicida (2%)
  • Ansiedade (2%)
  • Aumento da pressão arterial (2%)
  • Tonturas (2%)
  • Omissão da dose do produto (1%)
  • Sentimento de anormalidade (1%)

Foram detectados “sinais de segurança” para vários destes EAs. Quando os relatórios de escetamina foram comparados contra o antidepressivo comum “venlafaxina”, conhecido como Effexor XR, a ideação suicida e auto-lesiva se destacou como tendo uma alta proporção de relatórios.

As mulheres estavam mais propensas a experimentar eventos adversos graves em comparação com eventos não graves, e o mesmo se aplicava àqueles que recebiam doses mais altas (84mg) em comparação com doses mais baixas (56mg). Exemplos de eventos graves relatados foram suicídio consumado, dissociação e ideação suicida, enquanto eventos não sérios incluíram ansiedade, ineficácia de drogas e náusea. Os indivíduos que tomavam várias outras drogas também tinham maior probabilidade de sofrer eventos adversos graves.

Os autores observaram vários destaques adicionais de suas pesquisas. Primeiro, os relatos de EAs relacionados à escetamina dobraram por mês em 2020 contra 2019. Eles observam que o “viés de notoriedade” – o fato de a escetamina ter tido um grande impulso popular e a percepção por trás dela – pode ter um impacto aqui, mas que as preocupações com a segurança também existiam antes desta pesquisa.

Em segundo lugar, os autores detectaram “EAs raros” não relatados por ensaios regulamentares de escetamina ou relatados apenas em <5% dos pacientes, tais como ideação auto-lesiva, sintomas depressivos, ataque de pânico, paranoia e mania.

Em terceiro lugar, eles encontraram uma desproporção significativa para várias EAs, tais como 26-27% dos pacientes com escetamina relatando dissociação.

O quarto destaque diz respeito à alta proporção de relatos de ideação suicida e auto-lesiva. O risco relativo de relatar a ideação suicida foi 24 vezes maior do que para outras drogas em geral e 5-9 vezes maior do que para Effexor XR. Entretanto, isto deve ser entendido no contexto da depressão resistente ao tratamento; é difícil separar se a droga em si está causando o aumento da ideação ou se a amostra de pacientes usando escetamina teve sintomas depressivos mais graves do que aqueles usando outras drogas.

Finalmente, o uso/mistura de drogas é uma possibilidade genuína com a escetamina. Alguns EAs relataram sintomas como “humor eufórico, dissociação, sensação de embriaguez e alucinações”, que os autores comparam com a gabapentina, bem como com a cetamina regular.

Os autores observaram várias limitações ao estudo, tais como a incapacidade de estabelecer causalidade com este tipo de pesquisa relacionada à pós-comercialização, limitações em confiar em relatórios, preconceito de notoriedade e falta de um denominador ou referência de base em relação à população maior.

Eles concluem:

“Este estudo mostrou que o perfil de segurança da escetamina na população do mundo real pode ser ligeiramente diferente do descrito em ensaios regulatórios e, portanto, seriam necessários mais dados da prática clínica para compreender melhor o perfil de segurança da escetamina e fornecer uma estrutura baseada em evidências para uma prescrição racional. É urgentemente necessária mais pesquisa no mundo real, incluindo ensaios clínicos pragmáticos, estudos observacionais e metanálises individuais dos participantes em EAs raros e inesperados”.

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Gastaldon, C., Raschi, E., Kane, J. M., Barbui, C., & Schoretsanitis, G. (January 01, 2021). Post-marketing safety concerns with esketamine: A disproportionality analysis of spontaneous reports submitted to the FDA adverse event reporting system. Psychotherapy and Psychosomatics, 90(1), 41-48. (Link)

Método Estatístico Comum Confunde Abstinência com Recaída

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A análise de sobrevivência [também conhecida como análise de sobrevida] é uma técnica estatística frequentemente utilizada para testar se os medicamentos psiquiátricos evitam recaídas. Mas, em um novo artigo no BMJ Evidence-Based Medicine, os pesquisadores escrevem que é inapropriado usá-la para esse fim.

Os pesquisadores foram Joanna Moncrieff na University College London, Janus Christian Jakobsen na University of Southern Denmark e Max Bachmann na University of East Anglia.

Eles observam que, embora este método possa ser apropriado para algumas situações quando se trata de estudos de drogas psiquiátricas, ele é suscetível de confundir retirada com recaída e pode levar a conclusões enganosas. Assim, eles sugerem que deve ser evitado para estes estudos. Os pesquisadores escrevem:

“Sugerimos que a análise de sobrevivência não deve ser rotineiramente empregada em ensaios de intervenções destinadas à prevenção de recaídas em condições psiquiátricas de longo prazo”.

Na análise de sobrevivência, os pesquisadores geralmente comparam uma, ou ambas: se há mais recaídas fora da droga e se essas recaídas acontecem mais cedo.

A primeira pergunta é vital: as pessoas que tomam a droga psiquiátrica em estudo sofrem menos recaídas? Mas o problema é que a descontinuação da droga leva a efeitos de abstinência, que muitas vezes são contados como recaídas, especialmente em testes de drogas. Assim, por causa da abstinência, as pessoas que interrompem o uso do medicamento parecem ter mais recaídas – mesmo que na verdade seja a abstinência do medicamento.

A segunda pergunta é mais preocupante: e se houver o mesmo número de recaídas ao longo do tempo, mas as recaídas acontecem mais cedo para aqueles que descontinuam a droga? E mais uma vez, muitas dessas “recaídas” no grupo de descontinuação podem na verdade ser efeitos da retirada da droga.

Moncrieff, Jakobsen e Bachmann sugerem que nesta situação, embora a droga tenha melhor aparência estatística, não vale necessariamente a pena os efeitos adversos da droga. Isto é, se o mesmo número de pessoas tiver uma recaída, quer estejam ou não tomando a droga, então a droga pode não valer a pena – mesmo que pareça melhor estatisticamente.

Os pesquisadores observam que não houve pesquisa sobre se uma recaída ligeiramente retardada é um resultado clinicamente relevante. Portanto, eles perguntam se os pacientes optariam por continuar o medicamento indefinidamente se soubessem que suas chances de recaída seriam as mesmas se a parassem.

“A relevância clínica de um atraso temporário na recaída em uma condição psiquiátrica de longo prazo que pode durar décadas não foi estabelecida, e resultados estatisticamente significativos são uma base questionável para implementar uma intervenção que pode ser de importância limitada para os pacientes”, escrevem eles.

Para esclarecer isto, os pesquisadores usam dois exemplos. O primeiro é um estudo sobre se os medicamentos antipsicóticos preveniram a recidiva após o primeiro episódio de psicose. No acompanhamento de 18 meses, parecia que o risco de recidiva era maior para aqueles que haviam descontinuado a droga. Mas, no seguimento de 7 anos, o risco de recaída tinha sido invertido – agora era maior para aqueles que permaneceram com a droga.

O segundo exemplo envolve o uso de esketamina para a prevenção de recaída em depressão resistente ao tratamento. Nas primeiras oito semanas, as pessoas que não tomaram o medicamento tiveram taxas mais altas de recidivas. Mas por volta da marca de 9 meses, não havia diferença entre os grupos em termos de risco de recidiva. Os pesquisadores escrevem:

“A evidência de um efeito de abstinência tem influência na análise de custo-benefício do início do tratamento, e é particularmente importante tendo em vista que os ensaios agudos de esketamina não demonstraram um efeito clinicamente relevante”.

Em última análise, eles argumentam que a análise de sobrevivência é enganosa e deve ser evitada em ensaios de prevenção de recaídas psiquiátricas. Além disso, eles apontam para a importância do acompanhamento a longo prazo, uma vez que os efeitos da abstinência distorcem os resultados a curto prazo.

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Moncrieff, J., Jakobsen, J. C., & Bachmann, M. (2021). Later is not necessarily better: limitations of survival analysis in studies of long-term drug treatment of psychiatric conditions. BMJ Evidence-Based Medicine. (Link)

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